Quête I-O

La quête I-O 

Comment nous tentons de comprendre pourquoi certaines personnes à l'immunothérapie et d’autres pas.

02/06/17

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'immuno-oncologie (I-O), et la recherche sur laquelle s'appuie ce domaine, visent à éradiquer le cancer en le prenant à son propre jeu. Pour la deuxième année consécutive, cette recherche fut élue Avancée de l'année en février 2017 par l'American Society of Clinical Oncology (ASCO). « L'immense quantité de recherches translationnelles actuellement en cours dans le cadre de l'I-O est très prometteuse » explique Steven Averbuch, vice-président du service de Développement clinique translationnel et Pharmacodiagnostique chez Bristol-Myers Squibb.

Pourtant, malgré les progrès accomplis, moins de 50 pour cent des patients répondent à l'I-O, en fonction de la population à laquelle ils appartiennent et des types de cancers concernés. Cette statistique soulève naturellement la question suivante : pourquoi certaines personnes répondent-elles à l'immunothérapie et d'autres pas ?

En s'appuyant sur les connaissances acquises au cours de près de 20 ans de recherches dans le domaine des immunothérapies, les scientifiques de Bristol-Myers Squibb tentent de trouver la réponse à cette question à une cadence accélérée grâce à des technologies de pointe. Ils cherchent à comprendre la biologie du cancer et le fonctionnement du système immunitaire au niveau cellulaire en analysant d'énormes quantités de données génomiques provenant de banques de données tumorales et d'essais cliniques, et à l'aide de biomarqueurs et de diagnostics associés pour prendre des décisions plus rapides.

 

Nils Lonberg

Nils Lonberg

Qu'il s'agisse de découvertes biologiques ou de science translationnelle, les experts en I-O de Bristol-Myers Squibb tentent en permanence de découvrir, élaborer et concevoir la nouvelle génération d'immunothérapies. 

Des cibles prometteuses

La première étape consiste à comprendre le plus précisément possible la biologie du cancer et le fonctionnement du système immunitaire humain. Selon Nils Lonberg, principal vice-président du service Découverte biologie oncologie,  Biology Discovery, trois mécanismes biologiques affectent les capacités du cancer à échapper à toute détection et à proliférer de manière anarchique :

  1. Les cellules cancéreuses présentent des mutations qui peuvent être exprimées ou pas. Les cellules cancéreuses sont inconstantes. Elles peuvent produire des néoantigènes, des protéines sur la surface de leurs cellules, pour permettre aux cellules immunitaires de détecter leur présence et de les cibler pour les détruire, ou pas. Sans parler du fait que le nombre de leurs mutations varie en fonction du type de cancer concerné. Les leucémies infantiles, par exemple, sont stimulées par un ensemble limité de mutations que l'on arrive à bien contrôler avec des thérapies ciblées. Mais la plupart des cancers présentent de nombreuses mutations qui les rendent difficiles à cibler et qui leur permettent de proliférer.  
  2. L'équilibre de la réponse inflammatoire du corps est alors perturbé. Avec une réponse inflammatoire en bonne santé, les cellules immunitaires répondent aux signaux qui leur sont envoyés en se précipitant pour régler le problème. Cette réaction entraîne une inflammation et un gonflement, un peu comme lorsque l'on se taille le doigt, et que celui-ci devient rouge et enfle. Dès que la menace a disparu, les autres signaux demandent à la réponse inflammatoire de s'arrêter pour permettre à la blessure de cicatriser. Un corps en bonne santé maintient un bon équilibre dans les deux sens des voies inflammatoires. Les tumeurs, elles, sont coincées à un point donné de ce cycle, où les signaux d'atténuation inflammatoire bloquent une réponse efficace des cellules T avant que les cellules cancéreuses aient été éliminées. 
  3. Les cellules cancéreuses sont en constante mutation. Comme les bactéries, les cellules cancéreuses font l'objet d'une énorme pression moléculaire. Elles se divisent rapidement et mutent en permanence. Les nouvelles mutations peuvent aider les cellules cancéreuses de différentes manières à échapper à l'attaque des cellules immunitaires, en bloquant par exemple l'infiltration, en se cachant pour ne pas être détectées ou en développant une résistance à des thérapies antérieures en exprimant différentes protéines de surface.

Pour identifier les cibles les plus prometteuses, les scientifiques s'intéressent aux récepteurs protéiniques situés à la surface des cellules immunitaires impliquées dans ces mécanismes biologiques.  Bristol-Myers Squibb étudie des douzaines de cibles à différents stades d'investigation.

L'immense quantité de recherches translationnelles actuellement en cours dans le cadre de l'I-O est très prometteuse.    -Steven Averbuch    

Tim Reilly

Tim Reilly

« Nous suivons la science dans la mesure du possible, et nous tentons de définir une cible potentielle en étudiant la maladie, en réalisant des études sur des animaux, en examinant les données translationnelles, puis nous formulons des hypothèses que nous testons pour voir ce qui se passe  » explique Tim Reilly, vice-président et responsable du service Oncologie précoce. « Nous essayons aussi de comprendre pourquoi quelque chose a marché ou pas, quel que soit le résultat. Le fait de comprendre pourquoi quelque chose ne marche pas est bien souvent tout aussi important que comprendre pourquoi ça a marché. »    

Bruce Car

Bruce Car

Le processus de recueil des contributions comprend l'examen de la littérature, la consultation du Cancer Genome Atlas—une très vaste base de données publique qui comporte des diagrammes multidimensionnels des mutations génomiques de 33 types de cancer—et l'analyse des ensembles de données génomiques de patients participant à des essais cliniques. « Nous recherchons des cibles qui sont plus exprimées dans les types de tumeurs qui présentent une incidence plus élevée et un besoin médical plus important » précise Bruce Car, vice-président et responsable du service de Sciences translationnelles.    

David Feltquate

David Feltquate

Évaluation des données provenant des recherches clinique 

Bristol-Myers Squibb étudie actuellement de nombreuses molécules conçues pour cibler différentes voies du système immunitaire à travers différents types de cancer.

« Nous adaptons en permanence notre programme de développement de médicaments en fonction de ce que nous apprenons. C'est un processus répétitif » explique David Feltquate, responsable du service Développement clinique précoce oncologie. « Grâce aux outils dont nous disposons aujourd'hui, nous visons à identifier les patients qui sont plus susceptibles de répondre, en isolant des caractéristiques spécifiques, à un stade beaucoup plus précoce du processus de recherche. Ces caractéristiques informent et enrichissent notre programme dans son ensemble. Mais nous n'abandonnons pas pour autant les patients les moins susceptibles de répondre. Nous pourrons peut-être leur proposer un autre médicament. »    

Outre la collecte de données de base provenant d'essais cliniques, comme les données d'innocuité et les taux de réponse, les scientifiques de Bristol-Myers Squibb font preuve d'innovation pour renseigner le plus rapidement possibles les meilleures pistes. 

Nous travaillons activement avec des partenaires commerciaux qui possèdent une expertise en biomarqueurs et en diagnostics associés pour proposer les bons médicaments aux bons patients.  -Anil Kapur    
Anil Kapur

Anil Kapur

« Nous travaillons activement avec des partenaires commerciaux qui possèdent une expertise en biomarqueurs et en diagnostics associés pour proposer les bons médicaments aux bons patients » déclare Anil Kapur, vice-président, service Commercialisation des ressources précoces et biomarqueurs I-O. Les biomarqueurs peuvent permettre de caractériser une tumeur et le microenvironnement de la tumeur. Ces informations peuvent nous donner des pistes sur la façon dont un patient répondra à une immunothérapie. Les diagnostics associés permettent d'identifier les patients qui bénéficieront d'un traitement disponible.

 

Pour en savoir plus : Le rôle des biomarqueurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral

Les scientifiques de la société emploient également des techniques d'imagerie de pointe pour examiner les processus de réponse immunitaire au niveau millimoléculaire (un millième d'une molécule) afin de comprendre plus précisément les mécanismes de réponse du cancer. « Nous commençons à développer des agents d'imagerie qui nous permettent d'utiliser l'imagerie médicale (tomographie par émission de positrons) pour visualiser des phénomènes biologiques intéressants chez les patients  » explique Feltquate.    

Steven Averbuch

Steven Averbuch

La recherche sur la prochaine génération d'I-O

La recherche sur la prochaine génération d'I-O est déjà en cours à travers le secteur. Elle s'accompagne d'une nouvelle approche prometteuse qui consiste à examiner des associations thérapeutiques qui pourraient correspondre à plusieurs cibles cancéreuses à la fois.

« Imaginez que le cancer est une salle où plusieurs lumières sont allumées. La chimiothérapie classique brise toutes ces lumières pour les éteindre » explique Steven Averbuch. « Une thérapie ciblée, en revanche, utilise un médicament ciblé pour traiter un cancer essentiellement animé par une seule mutation. C'est un peu comme appuyer sur un interrupteur pour éteindre toutes les lumières à la fois. Aujourd'hui, en immuno-oncologie, nous sommes à la recherche d'un ensemble d'interrupteurs qui pourront un jour nous permettre d'éteindre le processus à travers différentes séquences et différents processus dans le parcours de chaque patient. »   

Par ailleurs, un nombre croissant de collaborations avec des sociétés de biotechnologie et de centres de recherches universitaires permettront à Bristol-Myers Squibb de mieux comprendre la nature du cancer et de découvrir de nouveaux moyens d'utiliser l'informatique et d'autres outils pour appliquer des données d'une manière jusqu'alors inédite.

« Nous nous approchons du but pour comprendre pourquoi certaines personnes répondent à l'I-O et d'autres pas » déclare Averbuch. « Nous prévoyons de poursuivre nos efforts dans l'espoir de pouvoir potentiellement éteindre toutes les lumières du cancer une bonne fois pour toutes. » 


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