Van biologische ontdekkingen tot translationele wetenschap, de I-O-wetenschappers van Bristol-Myers Squibb’s zetten hun niet-aflatende speurtocht voort om de volgende generatie immunotherapieën te ontdekken, ontwikkelen en ontwerpen. 

De jacht op veelbelovende doelen

Die jacht begint met zoveel mogelijk de biologie van kanker en het menselijke immuunsysteem te ontrafelen. Nil Lonberg, senior vicepresident van de Oncology Biology Discovery, zegt dat 3 biologische mechanismen het vermogen van de kanker beïnvloeden om te beletten dat hij ontdekt wordt en onbeheersbaar wordt:

1. Kankercellen kennen mutaties die wel of niet duidelijk zijn. Kankercellen zijn grillig. Het kan gebeuren dat ze neoantigenen, proteïnen aan de oppervlakte, aanmaken. Die zorgen ervoor dat immune cellen hun aanwezigheid opmerken en ze op de korrel te nemen om te vernietigen. Het kan echter ook zijn dat dat niet gebeurt. Bovendien varieert het totale aantal mutaties naargelang het soort kanker. Leukemie bij kinderen bijvoorbeeld ontwikkelt zich door een beperkte set mutaties, die onder controle kunnen worden gehouden door gerichte therapieën. De meeste kankers hebben een heleboel mutaties, waardoor ze moeilijk op de korrel genomen kunnen worden en dus moeilijk te beheersen zijn.  
2. Het evenwicht van de ontstekingsreactie van het lichaam is verstoord. In een gezonde ontstekingsreactie reageren immuuncellen op signalen door snel een probleem aan te pakken. Dat wil zeggen: door te ontsteken en te zwellen, zoals wanneer je in je vinger gesneden hebt, waardoor die rood wordt en zwelt.  Wanneer de dreiging voorbij is, vertellen andere signalen dat de ontstekingsreactie mag ophouden, zodat de wonde kan genezen. Een gezond lichaam onderhoudt een eigen evenwicht in de beide richtingen die een ontsteking opgaat. Tumoren echter komen op een bepaald punt in die cyclus vast te zitten, namelijk daar waar de inflammatoire verminderingssignalen een productieve T-celreactie hebben stopgezet nog vóór de kankercellen verwijderd werden. 
3. Kankercellen zijn altijd aan het muteren. Net zoals bacteriën staan kankercellen onder een enorme moleculaire druk. Ze delen zich en muteren voortdurend. Nieuwe mutaties kunnen kankercellen andere vluchtwegen bieden tegen aanvallen van immuuncellen. Door infiltraties te blokkeren, zichzelf te vermommen om niet ontdekt te worden of een weerstand te ontwikkelen tegen vroegere therapieën met behulp van verschillende oppervlakteproteïnen.

In hun zoektocht naar de meest veelbelovende doelen nemen wetenschappers specifieke proteïnereceptoren aan de buitenkant van immuuncellen onder de loep die met die biologische mechanismen te maken hebben.   Bristol-Myers Squibb doet research naar een groot aantal doelen in verschillende fasen van het onderzoeksproces.

Dat verzamelen van input houdt ook in dat we publicaties lezen. We pluizen daarvoor The Cancer Genome Atlas uit, een uitgebreide openbare databank met multidimensionale diagrammen van genmutaties in 33 kankertypes. Daarnaast analyseren we genomische datasets van patiënten in klinische tests. "We zoeken naar doelen die bijzonder opvallen in tumortypes met een hogere frequentie en medische behoefte," zegt Bruce Car, vicepresident en hoofd van Translational Sciences. 

"We zoeken actief naar commerciële partners die voldoende diagnostische expertise en een wereldwijd marktbereik hebben. Zo bouwen we de beste klantenervaring op en bezorgen we de juiste geneesmiddelen aan de juiste patiënten," zegt Anil Kapur, vicepresident van I-O Early Assets & Biomarkers Commercialization.  Biomarkers kunnen gebruikt worden om een tumor en micro-omgeving te typeren. Dat levert informatie op over hoe een patiënt zou kunnen reageren op een immunotherapie. 'Companion diagnostics' worden gebruikt om patiënten te identificeren die in aanmerking komen voor een beschikbare behandeling.

I-O-onderzoek van de volgende generatie

Het I-O-onderzoek van de volgende generatie komt er in de hele sector aan. Dat onderzoek brengt een geweldige verschuiving teweeg in de mogelijke combinatie van behandelingen. Die zou ervoor kunnen zorgen dat we ons op meer dan één kankerdoel tegelijk kunnen richten.

"Als kanker een kamer is waar meerdere lichten aangestoken zijn, dan is standaard chemotherapie alsof je alle lichten in één keer kapotmaakt om ze uit te doen," zegt Steven Averbuch. "In doelgerichte therapie behandel je met één welbepaald geneesmiddel een kanker die grotendeels wordt veroorzaakt door één enkele mutatie. Het is alsof je met één schakelaar de meeste lichten in de kamer tegelijk uitdoet.  In de huidige staat van de immunotherapie onderzoeken we een hele reeks schakelaars waarvan we hopen dat we ze ooit op verschillende momenten in het ziekteproces en in verschillende combinaties kunnen bedienen.”

Bovendien zal een groeiend aantal samenwerkingsverbanden in de industrie met biotechbedrijven en academische onderzoekscentra nieuwe inzichten brengen over de aard van kanker. Die samenwerking zal er ook toe leiden dat met behulp van informatica en andere tools gegevens worden verwerkt op een manier die in het verleden niet mogelijk was.

"We begrijpen almaar beter waarom sommige mensen op I-O reageren en andere niet," zegt Averbuch. "Onze doelstelling is om te blijven hopen dat we ooit alle kankerlichten voorgoed kunnen uitzetten.”