I-O Quest

De I-O Quest    

Leer meer over het onderzoek waarom sommige mensen wel reageren op immunotherapie en anderen niet

02/06/17

I

muno-oncologie (I-O) en het onderzoek erachter proberen kanker te verslaan op zijn eigen terrein. In februari 2017 werd het door de American Society of Clinical Oncology (ASCO) voor het tweede jaar op rij "de vooruitgang van het jaar" genoemd. "Alleen al de omvang van translationele onderzoeken met de baanbrekende I-O-aanpak die nu aan de gang zijn, is bijzonder boeiend," zegt Steven Averbuch, vice-president van Translational Clinical Development & Pharmacodiagnostics van Bristol-Myers Squibb.

Maar ondanks de vooruitgang tot op vandaag reageert naargelang de patiëntenbevolking en de specifieke soorten kanker niet eens 50% van de patiënten op I-O. Die vaststelling leidt logischerwijs tot deze vraag: Waarom reageren sommige mensen op immunotherapie en andere mensen niet?

Al bijna 20 jaar vergaren de wetenschappers van Bristol-Myers Squibb kennis in immunotherapeutisch onderzoek. Op basis van die kennis en met behulp van geavanceerde technologieën zoeken ze nu meer dan ooit een antwoord op die vraag.  Ze onderzoeken met name de biologie van kanker en het immuunsysteem op celniveau. Daarvoor analyseren ze gigantische hoeveelheden gendata afkomstig van tumordatabanken en klinische onderzoeken en gebruiken ze biomarkers en 'companion diagnostics' om sneller tot resultaten te komen.

 

Nils Lonberg

Nils Lonberg

Van biologische ontdekkingen tot translationele wetenschap, de I-O-wetenschappers van Bristol-Myers Squibb’s zetten hun niet-aflatende speurtocht voort om de volgende generatie immunotherapieën te ontdekken, ontwikkelen en ontwerpen. 

De jacht op veelbelovende doelen

Die jacht begint met zoveel mogelijk de biologie van kanker en het menselijke immuunsysteem te ontrafelen. Nil Lonberg, senior vicepresident van de Oncology Biology Discovery, zegt dat 3 biologische mechanismen het vermogen van de kanker beïnvloeden om te beletten dat hij ontdekt wordt en onbeheersbaar wordt:

  1. Kankercellen kennen mutaties die wel of niet duidelijk zijn. Kankercellen zijn grillig. Het kan gebeuren dat ze neoantigenen, proteïnen aan de oppervlakte, aanmaken. Die zorgen ervoor dat immune cellen hun aanwezigheid opmerken en ze op de korrel te nemen om te vernietigen. Het kan echter ook zijn dat dat niet gebeurt. Bovendien varieert het totale aantal mutaties naargelang het soort kanker. Leukemie bij kinderen bijvoorbeeld ontwikkelt zich door een beperkte set mutaties, die onder controle kunnen worden gehouden door gerichte therapieën. De meeste kankers hebben een heleboel mutaties, waardoor ze moeilijk op de korrel genomen kunnen worden en dus moeilijk te beheersen zijn.  
  2. Het evenwicht van de ontstekingsreactie van het lichaam is verstoord. In een gezonde ontstekingsreactie reageren immuuncellen op signalen door snel een probleem aan te pakken. Dat wil zeggen: door te ontsteken en te zwellen, zoals wanneer je in je vinger gesneden hebt, waardoor die rood wordt en zwelt.  Wanneer de dreiging voorbij is, vertellen andere signalen dat de ontstekingsreactie mag ophouden, zodat de wonde kan genezen. Een gezond lichaam onderhoudt een eigen evenwicht in de beide richtingen die een ontsteking opgaat. Tumoren echter komen op een bepaald punt in die cyclus vast te zitten, namelijk daar waar de inflammatoire verminderingssignalen een productieve T-celreactie hebben stopgezet nog vóór de kankercellen verwijderd werden. 
  3. Kankercellen zijn altijd aan het muteren. Net zoals bacteriën staan kankercellen onder een enorme moleculaire druk. Ze delen zich en muteren voortdurend. Nieuwe mutaties kunnen kankercellen andere vluchtwegen bieden tegen aanvallen van immuuncellen. Door infiltraties te blokkeren, zichzelf te vermommen om niet ontdekt te worden of een weerstand te ontwikkelen tegen vroegere therapieën met behulp van verschillende oppervlakteproteïnen.

In hun zoektocht naar de meest veelbelovende doelen nemen wetenschappers specifieke proteïnereceptoren aan de buitenkant van immuuncellen onder de loep die met die biologische mechanismen te maken hebben.   Bristol-Myers Squibb doet research naar een groot aantal doelen in verschillende fasen van het onderzoeksproces.

"Alleen al de omvang van translationele onderzoeken met de baanbrekende I-O-aanpak die nu aan de gang zijn, is bijzonder boeiend."   -Steven Averbuch
Tim Reilly

Tim Reilly

"We volgen de wetenschap zoveel mogelijk op de voet door alle input over een potentieel doel te verzamelen. Dat doen we door de ziekte te bestuderen, onderzoeken op dieren uit te voeren, te speuren naar translationele gegevens en tenslotte hypothesen te formuleren om te testen en te kijken wat er gebeurt," zegt Tim Reilly, vicepresident en hoofd van Early Oncology.  "We willen ook altijd weten waarom iets werkt of niet werkt, ongeacht het resultaat. Begrijpen waarom iets niet werkt is vaak zelfs even belangrijk als begrijpen waarom het wel werkt." 

Bruce Car

Bruce Car

Dat verzamelen van input houdt ook in dat we publicaties lezen. We pluizen daarvoor The Cancer Genome Atlas uit, een uitgebreide openbare databank met multidimensionale diagrammen van genmutaties in 33 kankertypes. Daarnaast analyseren we genomische datasets van patiënten in klinische tests. "We zoeken naar doelen die bijzonder opvallen in tumortypes met een hogere frequentie en medische behoefte," zegt Bruce Car, vicepresident en hoofd van Translational Sciences. 

David Feltquate

David Feltquate

Evaluatie van klinische onderzoeksgegevens

Bristol-Myers Squibb onderzoekt momenteel een groot aantal molecules die speciaal werden ontwikkeld om verschillende wegen van het immuunsysteem aan te pakken in een waaier van kankertypes.    

"We passen ons programma voor de ontwikkeling van onze medicatie aan aan wat we leren," zegt David Feltquate, hoofd van Oncology Early Clinical Development. "Met de instrumenten waarover we vandaag beschikken streven we ernaar om patiënten te identificeren die vatbaarder zijn om te reageren, met specifieke kenmerken. En dat gebeurt veel vroeger in het onderzoeksproces.  Die kenmerken voeden en verrijken ons hele programma. Maar we laten patiënten die minder geneigd zijn om te reageren niet vallen. Wellicht kunnen we ze andere medicatie geven."   

Naast het verzamelen van standaardgegevens over klinische tests, zoals veiligheidsinformatie en reactiegegevens, verkennen de wetenschappers van Bristol-Myers Squibb nieuwe wegen om de beste inzichten zo vroeg mogelijk mee te delen. 

"We zoeken actief naar commerciële partners die expertise hebben in biomarkers en 'companion diagnostics' om de juiste geneesmiddelen bij de juiste patiënten te brengen." -Anil Kapur
Anil Kapur

Anil Kapur

"We zoeken actief naar commerciële partners die voldoende diagnostische expertise en een wereldwijd marktbereik hebben. Zo bouwen we de beste klantenervaring op en bezorgen we de juiste geneesmiddelen aan de juiste patiënten," zegt Anil Kapur, vicepresident van I-O Early Assets & Biomarkers Commercialization.  Biomarkers kunnen gebruikt worden om een tumor en micro-omgeving te typeren. Dat levert informatie op over hoe een patiënt zou kunnen reageren op een immunotherapie. 'Companion diagnostics' worden gebruikt om patiënten te identificeren die in aanmerking komen voor een beschikbare behandeling.

Ontdek meer: De rol van immuunbiomakers in de micro-omgeving van de tumor

De wetenschappers van ons bedrijf zetten ook geavanceerde beeldtechnologie in om de biologie van de immuunreactieprocessen op millimoleculair niveau (één duizendste van een molecule) in kaart te brengen. Zo zien ze duidelijker hoe kankers reageren. "Het is nog in een vroeg stadium, maar we zijn beeldmiddelen aan het ontwikkelen waarmee we via PET-beeldweergave (positron emission tomography) interessante biologie in patiënten kunnen visualiseren," licht Feltquate toe.

Steven Averbuch

Steven Averbuch

I-O-onderzoek van de volgende generatie

Het I-O-onderzoek van de volgende generatie komt er in de hele sector aan. Dat onderzoek brengt een geweldige verschuiving teweeg in de mogelijke combinatie van behandelingen. Die zou ervoor kunnen zorgen dat we ons op meer dan één kankerdoel tegelijk kunnen richten.

"Als kanker een kamer is waar meerdere lichten aangestoken zijn, dan is standaard chemotherapie alsof je alle lichten in één keer kapotmaakt om ze uit te doen," zegt Steven Averbuch. "In doelgerichte therapie behandel je met één welbepaald geneesmiddel een kanker die grotendeels wordt veroorzaakt door één enkele mutatie. Het is alsof je met één schakelaar de meeste lichten in de kamer tegelijk uitdoet.  In de huidige staat van de immunotherapie onderzoeken we een hele reeks schakelaars waarvan we hopen dat we ze ooit op verschillende momenten in het ziekteproces en in verschillende combinaties kunnen bedienen.”

Bovendien zal een groeiend aantal samenwerkingsverbanden in de industrie met biotechbedrijven en academische onderzoekscentra nieuwe inzichten brengen over de aard van kanker. Die samenwerking zal er ook toe leiden dat met behulp van informatica en andere tools gegevens worden verwerkt op een manier die in het verleden niet mogelijk was.

"We begrijpen almaar beter waarom sommige mensen op I-O reageren en andere niet," zegt Averbuch. "Onze doelstelling is om te blijven hopen dat we ooit alle kankerlichten voorgoed kunnen uitzetten.”


Verwante inhoud

Thomas Lynch

Translationeel kankeronderzoek vooruithelpen—Samen

Samenwerking zou de sleutel kunnen zijn om de nieuwste generatie I-O-bestanddelen te onderzoeken en te ontdekken

Leren van het verleden

Fouad Namouni, hoofd van Oncology Development, bespreekt de verschuivingen in het kankeronderzoek en welke lessen we uit het verleden kunnen trekken.