Quête I-O

Immuno-Oncologie

Comprendre pourquoi certaines personnes répondent mieux que d'autres à l'immunothérapie

02/06/17

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'immuno-oncologie (I-O) et son domaine de recherche visent à battre le cancer à son propre jeu. Pour la deuxième année consécutive, cette recherche fut élue Avancée de l'année en février 2017 par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). « À l'heure actuelle, la quantité des recherches translationnelles qui s'inscrit dans une approche I-O révolutionnaire est très prometteuse » explique Steven Averbuch, vice-président du département de Développement clinique translationnel et pharmacodiagnostic de Bristol-Myers Squibb.

Toutefois, malgré les progrès accomplis, moins de 50 % des patients répondent à l'approche I-O, car tout dépend du groupe de population de patients et des types de cancers concernés. Face à cette statistique, la question se pose : Pourquoi certaines personnes seulement répondent-elles à l'immunothérapie?

En s'appuyant sur les connaissances générées depuis près de 20 ans par la recherche sur les immonuothérapies, les scientifiques de Bristol-Myers Squibb tentent de résoudre cette énigme à un rythme accéléré grâce à des technologies de pointe. En plus de mener des études sur la biologie du cancer et le système immunitaire au niveau cellulaire, ils analysent des masses de données génomiques provenant de banques de données tumorales et d'essais cliniques, et utilisent les biomarqueurs et les diagnostics compagnons pour orienter plus rapidement la prise de décision.

Nils Lonberg

Nils Lonberg

Des découvertes biologiques à la science translationnelle, les experts en I-O de Bristol-Myers Squibb tentent en permanence de découvrir, développer et concevoir la nouvelle génération d'immunothérapies.

Cibles prometteuses

La première étape consiste à comprendre le plus précisément possible la biologie du cancer et le système immunitaire humain. Selon Nils Lonberg, vice-président principal du département Découverte en biologie oncologique, trois mécanismes biologiques permettent au cancer d’échapper à la détection et de proliférer de manière anarchique :

  1. Les cellules cancéreuses présentent des mutations qui peuvent être exprimées ou pas. Les cellules cancéreuses sont inconstantes. Elles pourraient (ou non) produire des néoantigènes, c'est-à-dire des protéines sur la surface de leurs cellules qui permettent aux cellules immunitaires de détecter leur présence et de cibler leur destruction. Sans mentionner le nombre de mutations qui varie en fonction du type de cancer concerné. Les leucémies infantiles, par exemple, sont alimentées par un ensemble limité de mutations qui peuvent être contrôlées au moyen de thérapies ciblées. Toutefois, il est difficile de cibler les cancers, car la plupart d'entre eux présentent de nombreuses mutations qui leur permettent de proliférer.  
  2. L'équilibre de la réponse inflammatoire de l'organisme est alors perturbé. Dans une réponse inflammatoire chez les sujets en bonne santé, les cellules immunitaires répondent aux signaux en se précipitant pour résoudre un problème. Cette réaction entraîne une inflammation et un gonflement, un peu comme après une coupure au doigt qui se caractérise par une rougeur et enflure. Dès que la menace a disparu, d'autres signaux demandent à la réponse inflammatoire de cesser toute action pour permettre à la lésion de cicatriser. Dans un organisme en bonne santé, l'équilibre est maintenu dans les deux sens des voies inflammatoires. En revanche, les tumeurs sont bloquées à un point donné de ce cycle, c'est-à-dire que les signaux d'atténuation inflammatoire bloquent une réponse efficace des cellules T avant même l'élimination des cellules cancéreuses.
  3. Les cellules cancéreuses sont en constante mutation. Comme les bactéries, les cellules cancéreuses sont soumises à une forte pression moléculaire, qui sous cette action, ne cessent de se diviser et de muter rapidement. Les nouvelles mutations peuvent aider les cellules cancéreuses à échapper à l'attaque des cellules immunitaires par divers moyens comme, en bloquant l'infiltration, en se cachant pour déjouer la détection ou en développant une résistance à des thérapies antérieures en exprimant différentes protéines de surface.

Pour identifier les cibles les plus prometteuses, les scientifiques s'intéressent aux récepteurs protéiques spécifiques situés à la surface des cellules immunitaires impliquées dans ces mécanismes biologiques. Bristol-Myers Squibb étudie des douzaines de cibles à différents stades d'investigation.

« À l'heure actuelle, la quantité des recherches translationnelles qui s'inscrit dans une approche I-O révolutionnaire est très prometteuse ».  -Steven Averbuch
Tim Reilly

Tim Reilly

« Alors que nous suivons la science dans la mesure du possible, nous recueillons toutes les données autour d'une cible potentielle en étudiant la maladie, en réalisant des travaux de recherche animale et en examinant les données translationnelles. Ensuite, nous formulons des hypothèses dans des conditions de test et d'observation » souligne Tim Reilly, vice-président et chef du département d'oncologie précoce. « Nous essayons aussi de comprendre pourquoi un mécanisme a fonctionné ou pas, quel que soit le résultat. Bien souvent, comprendre les causes d'un dysfonctionnement est aussi important que comprendre les causes de son fonctionnement ».

Bruce Car

Bruce Car

Le processus de collecte des données comprend l'examen de la littérature scientifique, la consultation du Cancer Genome Atlas (gigantesque base de données publique comportant des diagrammes multidimensionnels sur les mutations génomiques de 33 types de cancer,) et l'analyse des ensembles de données génomiques provenant de patients participant à des essais cliniques. « Nous recherchons des cibles qui sont fortement exprimées dans les types de tumeurs à incidence accrue et à besoin médical plus important » précise Bruce Car, vice-président et chef du département des sciences translationnelles.

David Feltquate

David Feltquate

Évaluation des données provenant des recherches cliniques

Bristol-Myers Squibb étudie actuellement de nombreuses molécules tout particulièrement élaborées pour cibler différentes voies du système immunitaire à travers différents types de cancer.

« Dans un processus itératif, nous adaptons notre programme de développement de médicaments en fonction des nouvelles connaissances que nous acquérons. » explique David Feltquate, chef du département de Développement clinique oncologie à un stade précoce. « Grâce aux outils dont nous disposons aujourd'hui, nous visons à identifier les patients qui sont plus susceptibles de répondre, d'après des caractéristiques précises, à un stade beaucoup plus précoce du processus de recherche. Ces caractéristiques éclairent et enrichissent notre programme dans son ensemble. Toutefois, étant donné qu'il est hors de question d'abandonner les patients les moins susceptibles de répondre au traitement, nous mettrons tout en œuvre pour leur proposer un autre médicament. »

En plus de recueillir des données types provenant d'essais cliniques, comme les données sur l'innocuité et les taux de réponse, les scientifiques de Bristol-Myers Squibb ouvrent la voie à l'exploration de nouveaux moyens novateurs pour obtenir, le plus rapidement possible, le meilleur éclairage.

« Nous travaillons activement avec des partenaires commerciaux qui possèdent une expertise en biomarqueurs et en diagnostics compagnons pour proposer les médicaments appropriés aux patients appropriés. » -Anil Kapur
Anil Kapur

Anil Kapur

« Nous travaillons activement avec des partenaires commerciaux qui possèdent une expertise en biomarqueurs et en diagnostics compagnons pour proposer les médicaments appropriés aux patients appropriés » indique Anil Kapur, vice-président,du département Commercialisation des biomarqueurs et ressources précoces I-O. Les biomarqueurs peuvent caractériser une tumeur et le microenvironnement tumoral, ce qui pourrait fournir des pistes sur la façon dont un patient répondra à une immunothérapie. Les diagnostics compagnons permettent d'identifier les patients qui bénéficieront d'un traitement disponible.

 

Pour en savoir plus : Rôle des biomarqueurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral

Les scientifiques de BMS font appel à des techniques d'imagerie de pointe pour examiner la biologie des processus intervenant dans la réponse immunitaire au niveau millimoléculaire (millième d'une molécule) afin de comprendre plus précisément les mécanismes de réponse du cancer. « Nous sommes aux premiers stades de développement des agents d'imagerie conçus pour l'imagerie TEP (tomographie par émission de positrons) pour visualiser des phénomènes biologiques intéressants chez les patients » explique Feltquate.

Steven Averbuch

Steven Averbuch

Recherche sur la prochaine génération d'I-O

La recherche sur la prochaine génération d'I-O est déjà en cours dans l'ensemble du secteur. Elle s'accompagne d'une nouvelle approche prometteuse qui consiste à examiner des associations thérapeutiques qui pourraient viser plusieurs cibles cancéreuses à la fois.

« Si le cancer ressemble à une salle dotée de plusieurs lampes allumées, la chimiothérapie classique est conçue pour faire éclater toutes les lampes en même temps » explique Steven Averbuch. « La thérapie ciblée, en revanche, utilise un médicament ciblé pour traiter un cancer essentiellement alimenté par une seule mutation. C'est un peu comme appuyer sur un interrupteur qui contrôle toutes les lampes de la salle. Aujourd'hui, en immuno-oncologie, nous sommes à la recherche d'un ensemble d'interrupteurs qui permettront d'éteindre ces lampes à travers différentes séquences et combinaisons tout au long du parcours du patient. »

Par ailleurs, un nombre croissant de collaborations au sein de l'industrie avec des entreprises de biotechnologie et de centres de recherches universitaires permettront à Bristol-Myers Squibb de mieux comprendre la nature du cancer et de découvrir de nouveaux moyens d'utiliser l'informatique et d'autres outils pour appliquer des données d'une manière qui était jusque là impossible.

« Nous sommes sur le point de découvrir pourquoi certains patients répondent à l'I-O et d'autres pas » déclare Averbuch. « Plus que jamais nous poursuivons nos efforts le but de procéder un jour à l'extinction de toutes les lumières du cancer. »


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