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Pressemitteilung

Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab zeigt in erster randomisierter Studie beim therapienaiven, fortgeschrittenen Melanom höhere Wirksamkeit als Ipilimumab-Monotherapie1

28/04/15


  • Unter der Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) wurde eine Gesamtansprechrate von 61 Prozent – einschließlich einer Rate an komplettem Ansprechen von 22 Prozent – bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und BRAF-Wildtyp erreicht.1
  • Die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab reduzierte das Progressions- bzw. Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie um 60 Prozent, basierend auf einer Hazard Ratio von 0,4; bei einer Follow-up-Dauer von mindestens 11 Monaten wurde das mediane progressionsfreie Überleben für die Kombinationstherapie noch nicht erreicht.1
  • Das Sicherheitsprofil für die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab entsprach in der CheckMate -069-Studie dem bereits veröffentlichter Studien.1,2

München, 28. April 2015 – Bristol-Myers Squibb gab kürzlich die positiven Ergebnisse der Phase-II-Studie CheckMate -069 bekannt. Diese untersucht die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom.1 Patienten der Kohorte mit BRAF-Wildtyp, die mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelt wurden, erreichten mit 61 Prozent (n=44/72) eine höhere objektive Ansprechrate (ORR; der primäre Endpunkt der Studie) als die Patienten, die Ipilimumab als Monotherapie erhielten (11 Prozent, n=4/37; p<0,001).1 22 Prozent (n=16) der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten mit BRAF-Wildtyp erzielten ein vollständiges Ansprechen. Im Vergleich dazu erreichte kein Patient, der mit der Ipilimumab-Monotherapie behandelt wurde, ein vollständiges Ansprechen.1 Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei BRAF-mutierten Patienten erzielt.1 Das Sicherheitsprofil entsprach dem früherer Studien zur Untersuchung der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab und beinhaltete Grad 3/4 Colitis (17 Prozent), Diarrhö (11 Prozent) sowie den Anstieg der Alanin-Aminotransferase (11 Prozent).1 Die Daten wurden bei der Jahreskonferenz der American Association for Cancer Research (AACR) im Rahmen eines Presse-Briefings vorgestellt [Abstract #2860]. Eine Veröffentlichung der Ergebnisse erfolgt zudem im New England Journal of Medicine (NEJM).

„Diese Daten sind wissenschaftlich und für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom von großer Bedeutung“, sagte Dr. F. Stephen Hodi, Associate Professor of Medicine am Bostoner Dana-Farber Cancer Institute und Mitautor des NEJM-Manuskripts. „Mit der Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab verzeichneten wir signifikant höhere, anhaltende Ansprechraten sowie einen signifikanten Rückgang der Tumorlast im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie. Diese Ergebnisse der CheckMate -069-Studie dokumentieren das Potential dieser Kombination bei Patienten mit metastasiertem Melanom.”

Das Melanom ist die schwerste Form von Hautkrebs und betrifft Erwachsene aller Altersgruppen.3 Obwohl Melanome weniger als 5 Prozent aller Hautkrebserkrankungen ausmachen, fordern sie unter allen Hautkrebsformen die meisten Todesopfer.3 CheckMate -069 ist die erste randomisierte Studie in der Erstlinien-Therapie mit Ergebnissen für die Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab versus Ipilimumab allein bei Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Studie CheckMate -069 entsprechen der Phase-Ib-Dosisfindungsstudie CheckMate -004, in der die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht wurde.1,2

„Die Ergebnisse der Studie CheckMate -069 bestärken uns in unserer Überzeugung, dass die Zukunft in der Kombinationstherapie immunonkologischer Arzneimittel wie Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) liegt. Sie können das Immunsystem effektiv unterstützen und Patienten eine Therapiemöglichkeit bieten, die eine höhere Wirksamkeit aufweist als bisherige Behandlungsansätze”, erklärte Michael Giordano, Senior Vice President und Head of Development, Oncology. „Unsere Strategie bestand immer darin, auf den Erfolg von YERVOY® aufzubauen. Im Jahr 2011 war an ein Langzeitüberleben für Patienten mit metastasiertem Melanom kaum zu denken, aber seit der Einführung von YERVOY® wurde dies für einige Patienten Wirklichkeit. Nun bauen wir diesen Erfolg mit Nivolumab – dem ersten PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor, für den ein Überlebensvorteil bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nachgewiesen werden konnte4 – und der Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab weiter aus.“

Über die CheckMate -069-Studie

CheckMate -069 ist eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase II zur Untersuchung der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit therapienaivem, nicht resezierbarem Melanom des Stadiums III oder IV.1 Die Studie umfasste Patienten mit BRAF-Wildtyp- bzw. BRAF-mutiertem Melanom.1

In die Studie wurden 142 Patienten eingeschlossen, die in randomisierter Form entweder Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination (n=95) oder Ipilimumab (n=47) als Monotherapie erhielten.1 Die Randomisierung wurde anhand des BRAF-Mutationsstatus stratifiziert (V600 Wildtyp-Tumoren vs. BRAF-mutierte Tumoren laut FDA-zugelassenem Test).1 Die Patienten in der Behandlungsgruppe Nivolumab plus Ipilimumab erhielten 1 mg/kg Nivolumab plus 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen bis zum Erreichen von 4 Einheiten, gefolgt von 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen bis zum Einsetzen der Progression oder einer inakzeptablen Toxizität.1 In der Ipilimumab-Monotherapie-Gruppe erhielten die Patienten dasselbe Dosierungsschema plus Placebo in der entsprechenden Form.1

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren.1 Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) bei BRAF-Wildtyp-Patienten sowie ORR und PFS bei BRAF-V600-mutierten Patienten sowie die Sicherheit der Therapie.1 Neben der Verbesserung von ORR und einer höheren Patientenanzahl mit vollständigem Ansprechen reduzierte die Kombination das Progressionsrisiko sowohl bei BRAF-mutationspositiven Patienten als auch bei Patienten mit Wildtyp-Tumoren (Hazard Ratios = 0,4 [95 % Konfidenzintervall (KI): 0,23, 0,68; p<0,001] bzw. 0,38 [95 % KI: 0,15, 1,00]), was einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod von 60 bis 62 Prozent entspricht.1 Bei BRAF-Wildtyp-Patienten wurde das mediane PFS nicht erreicht. Bei BRAF-mutierten Patienten betrug das mediane PFS 8,5 Monate unter der Kombinationstherapie und 2,7 Monate unter der Ipilimumab-Monotherapie.1 Die ORR war zudem unabhängig vom PD-L1-Status und betrug 58 Prozent bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren und 55 Prozent bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren.1 Die Follow-up-Dauer nach Randomisierung betrug mindestens 11 Monate.1

CheckMate -069 ist die erste randomisierte Studie zur Ermittlung des Sicherheitsprofils der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie. Das Sicherheitsprofil entsprach dem bereits veröffentlichter Studien zu dieser Kombination.1 Die Rate therapiebedingter unerwünschter Ereignisse (UE) lag bei beiden Therapieansätzen auf vergleichbarem Niveau (91 Prozent für Nivolumab plus Ipilimumab vs. 93 Prozent für Ipilimumab in Monotherapie).1 Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vom Grad 3/4 (therapiebedingte UEs) war unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab höher (54 Prozent) als bei den Patienten, die nur Ipilimumab erhielten (24 Prozent). Das Management dieser UEs erfolgte gemäß der etablierten Guidelines und in der Mehrheit der Fälle (ca. 80 Prozent) wurde durch entsprechendes Monitoring und den Einsatz von Kortikosteroiden eine Besserung oder Beseitigung der UEs erreicht.1 Die häufigsten UEs vom Grad 3/4 unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab waren Colitis (17 Prozent), Diarrhö (11 Prozent) sowie ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (11 Prozent).1 Ein Abbruch der Behandlung infolge unerwünschter Ereignisse erfolgte unter der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei 47 Prozent der Patienten und bei 17 Prozent der Patienten, die nur Ipilimumab erhielten.1 Von den Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Therapie abgebrochen hatten, zeigten 68 Prozent eine anhaltende komplette oder partielle Antwort. Die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab war mit drei therapiebedingten Todesfällen assoziiert.1

Über Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®)

Krebszellen nutzen regulatorische Signalwege, wie beispielsweise Checkpoint-Signalwege, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken und den Tumor vor der Bekämpfung durch das Immunsystem zu schützen. Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) sind beides monoklonale Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf verschiedene Checkpoint-Signalwege abzielen. Die Hemmung dieser beiden Immun-Checkpoint-Moleküle führt zu einer stärkeren T-Zell-Aktivierung als beim Einsatz von nur einem Antikörper.

Am 4. Juli 2014 erhielt Ono Phamaceutical Co. in Japan die Zulassung zur Herstellung und Vermarktung von Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit inoperablem Melanom; damit wurde weltweit erstmals ein PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor zugelassen. In den USA erteilte die Food and Drug Administration (FDA) ihre erste Zulassung für Nivolumab (OPDIVO®) zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach Behandlung mit YERVOY® (Ipilimumab) und einem BRAF-Inhibitor (falls BRAF-V600-mutiert). Am 5. März 2015 folgte die zweite Marktzulassung für Nivolumab durch die US-Zulassungsbehörde zur Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Plattenepithelkarzinom der Lunge (NSCLC) mit Progression während oder nach platinbasierter Chemotherapie.

In der europäischen Union hat die EMA (European Medicines Agency) den Zulassungsantrag für Nivolumab beim fortgeschrittenen Melanom angenommen. Der Antrag gewährt auch ein beschleunigtes Beurteilungsverfahren durch das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use). Die EMA hat zudem den Zulassungsantrag für Nivolumab beim NSCLC angenommen.

Am 25. März 2011 erteilte die FDA die Zulassung für YERVOY® 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. YERVOY® ist mittlerweile in über 40 Ländern zugelassen.

Um Nivolumab bei unterschiedlichen Tumorarten als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zu untersuchen, hat Bristol-Myers Squibb ein umfangreiches, globales Entwicklungsprogramm mit mehr als 50 Studien aufgesetzt, in die weltweit über 7.000 Patienten eingeschlossen wurden.

Über das fortgeschrittene Melanom

Das maligne Melanom ist gekennzeichnet durch das unkontrollierte Wachstum von pigmentbildenden Zellen (Melanozyten) in der Haut.2 Das metastasierte Melanom ist die tödlichste Form der Erkrankung, bei der sich der Tumor über die Hautoberfläche hinaus in andere Organe ausbreitet und dort Metastasen bildet, zum Beispiel in Lymphknoten, Lunge oder Gehirn.2 Die Inzidenz des malignen Melanoms hat in den letzten 30 Jahren stark zugenommen.2 Im Jahr 2012 wurde weltweit schätzungsweise 230.000 Mal die Diagnose malignes Melanom gestellt. Wird das Melanom in einem frühen Stadium behandelt, ist es in den meisten Fällen heilbar. Im Spätstadium jedoch betrug die durchschnittliche Überlebenszeit historisch lediglich sechs Monate, bei einer 1-Jahres-Mortalitätsrate von 75 Prozent, sodass das maligne Melanom als eine der aggressivsten Krebsarten überhaupt gilt.5

Über die Immunonkologie bei Bristol-Myers Squibb

Chirurgie, Strahlentherapie, zytotoxische oder zielgerichtete Therapien bildeten in den letzten Jahrzehnten die Säulen der Krebsbehandlung. Dennoch blieben Langzeitüberleben und eine positive Lebensqualität für viele Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen nur schwer erreichbar. Um den Bedarf an neuen, wirkungsvollen Therapien zu decken, treibt Bristol-Myers Squibb die Fortschritte in dem innovativen Bereich der Immunonkologie maßgeblich voran. Der primäre Wirkmechanismus immunonkologischer Substanzen besteht darin, im Kampf gegen Krebs das körpereigene Immunsystem zu aktivieren. Das Unternehmen evaluiert verschiedene Substanzen und immuntherapeutische Ansätze für Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten, inklusive des Potentials von Kombinationen immunonkologischer Wirkstoffe, die auf verschiedene Signalwege bei der Krebsbehandlung abzielen. Bristol-Myers Squibb hat sich verpflichtet, die Wissenschaft der Immunonkologie voranzutreiben, mit dem Ziel, die Lebenserwartung und Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern.

Über Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb ist ein weltweit tätiges BioPharma-Unternehmen, das sich die Erforschung, Entwicklung und den Einsatz innovativer Medikamente zur Aufgabe gemacht hat, die Patienten im Kampf gegen schwere Erkrankungen helfen. Weiterführende Informationen unter http://www.b-ms.de/ oder http://www.bms.com/.

Zukunftsgerichtete Aussagen von Bristol-Myers Squibb

Diese Pressemitteilung enthält hinsichtlich der Forschung, Entwicklung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten sogenannte „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Solche zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf gegenwärtigen Erwartungen und unterliegen entsprechenden Risiken und Unsicherheiten, darunter Faktoren, die zum Beispiel eine Verzögerung oder Veränderung dieser Aussagen zur Folge haben und dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Entwicklungen und Ergebnisse erheblich von den gegenwärtigen Erwartungen abweichen. Es kann keine Garantie für zukunftsgerichtete Aussagen übernommen werden. Neben weiteren Unsicherheiten kann nicht garantiert werden, dass die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab (YERVOY®) eine Zulassung erhalten wird oder im Falle einer Zulassung wirtschaftlich erfolgreich wird. Zukunftsgerichtete Aussagen in dieser Pressemitteilung sollten zusammen mit den vielen Unsicherheiten bewertet werden, die sich auf das Handeln von Bristol-Myers Squibb auswirken. Hierzu gehören insbesondere die Unsicherheiten, die in der Erörterung der Risikofaktoren im Jahresbericht von Bristol-Myers Squibb auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2014 beendete Geschäftsjahr, in unseren Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und in aktuellen Berichten auf Formblatt 8-K benannt wurden. Bristol-Myers Squibb sieht sich nicht verpflichtet, seine zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder sonstiger Faktoren öffentlich zu aktualisieren.

Kontakt

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Ina Fürholzer
Head of Communications, Pressesprecherin
Arnulfstraße 29
80636 München
Tel: 089 / 12 142 - 304
Mail: ina.fuerholzer@bms.com

Quellen:

  1. Postow, M. et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. The New England Journal of Medicine. 20. April 2015.
  2. Wolchok, J. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. The New England Journal of Medicine. 369(2):122-133. 11. Juli 2013.
  3. American Cancer Society Web site. “Melanoma Skin Cancer.” Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Zuletzt aufgerufen: 13. April 2015.
  4. Robert, C et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. The New England Journal of Medicine. 372(4):320-30. 22. Januar 2015. NEJM 2015.
  5. Korn, E. et al. Meta-Analysis of Phase II Cooperative Group Trials in Metastatic Stage IV Melanoma to Determine Progression-Free and Overall Survival Benchmarks for Future Phase II Trials. Journal of Clinical Oncology. 26(4):527-34. 1. Februar 2008.