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Pressemitteilung

Phase-III-Studie CheckMate -067 Überlegenes progressionsfreies Überleben unter Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab oder Nivolumab-Monotherapie im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

10/06/15


  • Die Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab (YERVOY®) sowie die Nivolumab-Monotherapie zeigten eine Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben (PFS) und der objektiven Ansprechrate (ORR) im Vergleich zu Ipilimumab allein
  • Die Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab zeigte bei Patienten ohne bzw. mit geringer PD-L1-Expression (< 5 Prozent) bessere Ergebnisse als die Nivolumab-Monotherapie
  • Das Verträglichkeitsprofil der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab in dieser Studie war konsistent mit dem aus früheren Studien
  • Die Ergebnisse der Studie CheckMate -067 wurden als erstes Abstract in der Plenarsitzung der 51. Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht

München, 10. Juni 2015 – Bristol-Myers Squibb hat jetzt die positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate -067 zur Untersuchung der Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) oder der Nivolumab-Monotherapie im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bekannt gegeben. Sowohl die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab (n=314) als auch Nivolumab allein (n=316) zeigten sich im co-primären Endpunkt – dem progressionsfreien Überleben (PFS) – gegenüber der derzeitigen Standardtherapie Ipilimumab (n=315) überlegen. Das mediane PFS betrug unter der Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab 11,5 Monate und unter der Nivolumab-Monotherapie 6,9 Monate im Vergleich zu 2,9 Monaten unter der Ipilimumab-Monotherapie. Die Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab senkte das Progressionsrisiko gegenüber Ipilimumab allein um 58 Prozent (Hazard Ratio 0,42 [99,5 %-KI: 0,31 bis 0,57]; p<0,0001), während durch die Nivolumab-Monotherapie eine Risikoreduktion von 43 Prozent im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie erreicht wurde (Hazard Ratio 0,57 [99,5 %-KI: 0,43 bis 0,76]; p<0,00001). Der Hazard Ratio für den explorativen Endpunkt zum Vergleich zwischen dem PFS bei der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab sowie dem PFS bei Nivolumab allein lag bei 0,74 (95 %-KI: 0,60 bis 0,92). Das Verträglichkeitsprofil stimmte mit früheren Studien zur Untersuchung der Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab überein und die Mehrheit der therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (UE) konnte durch etablierte Behandlungsalgorithmen beseitigt werden. Die Rate therapiebedingter UEs betrug unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab 95,5 Prozent, verglichen mit 82,1 Prozent unter der Nivolumab-Monotherapie und 86,2 Prozent unter der Ipilimumab-Monotherapie. Die meisten typischen therapiebedingten UEs gingen durch Anwendung etablierter Behandlungsalgorithmen zurück. Die Studie läuft noch und die Patienten werden weiterhin im Hinblick auf das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) als co-primären Endpunkt beobachtet.

Diese Daten wurden am 31. Mai bei der Plenarsitzung der 51. Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) sowie bei einem ASCO-Pressebriefing (Late Breaking Abstract #1) vorgestellt. Gleichzeitig wurden die Studienergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht. CheckMate -067 ist die zweite randomisierte Studie, die den klinischen Nutzen der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab beim therapienaiven fortgeschrittenen Melanom belegt. 

„CheckMate -067 ist die erste Phase-III-Studie, die belegt, dass für Erstlinien-Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einem PD-1-Inhibitor als Monotherapie bzw. in Kombination mit einem anderen immunonkologischen Wirkstoff bessere Ergebnisse erreicht werden als mit der Standardtherapie“, kommentierte Jedd Wolchok, MD, PhD, Leiter der Melanom- und Immuntherapeutika-Abteilung des Memorial Sloan Kettering Cancer Centers in New York, die Bekanntgabe. „Die Studie lieferte auch wichtige Informationen über den Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression und der Behandlung mit diesen Substanzen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben. Die Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab verbesserte das progressionsfreie Überleben der Patienten ohne und mit geringer PD-L1-Expression signifikant im Vergleich zu Nivolumab oder Ipilimumab in Monotherapie.“

Ausgehend von den Subanalysen liefert die CheckMate -067-Studie zudem ein besseres Verständnis über die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Nivolumab plus Ipilimumab im Hinblick auf die PD-L1-Expression der Tumoren. Die Studie zeigte in der Gesamtpopulation für die Kombination ein numerisch längeres PFS und eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) als für die Nivolumab-Monotherapie. Der größte Nutzen der Therapie im Hinblick auf PFS und ORR wurde bei den Patienten erzielt, deren Tumoren keine oder nur eine geringe PD-L1-Expression aufwiesen.

„Als einzelne Wirkstoffe haben sowohl Ipilimumab als auch Nivolumab die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms und die Überlebenserwartungen der betroffenen Patienten bereits verändert“, erläuterte Michael Giordano, Senior Vice President und Head of Development, Oncology bei Bristol-Myers Squibb. „Unsere Entwicklungsstrategie zielt darauf ab, das Potenzial von Nivolumab und Ipilimumab als Bestandteil einer Kombination zu untersuchen, um die Behandlungsergebnisse der Patienten mit dieser Erkrankung weiter zu verbessern. Die Ergebnisse der CheckMate -067 Studie bestätigen unsere Strategie, dass die Kombination von immunonkologischen Wirkstoffen ein effektiver Ansatz ist, um Patienten die Möglichkeit auf ein Langzeitüberleben bieten zu können.“

Über CheckMate -067

CheckMate -067 ist eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Untersuchung der Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab oder der Nivolumab-Monotherapie im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit therapienaivem fortgeschrittenem Melanom. Die Studie umfasste 945 Patienten, die randomisiert entweder die Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab (n=314), Nivolumab in Monotherapie (n=316) oder Ipilimumab in Monotherapie (n=315) erhielten. Die verschiedenen Baseline-Krankheitsmerkmale (wie z.B. BRAF-Mutationsstatus und PD-L1-Status) waren gleichmäßig über die drei Behandlungsgruppen verteilt.

  • Patienten im Arm der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab erhielten alle 3 Wochen insgesamt 4 Dosen von je 1 mg Nivolumab/kg Körpergewicht plus 3 mg Ipilimumab/kg Körpergewicht, danach alle 2 Wochen 3 mg Nivolumab/kg Körpergewicht für 3 Zyklen und darüber hinaus.
  • Im Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten die Patienten alle 2 Wochen 3 mg Nivolumab/kg Körpergewicht plus einem Ipilimumab entsprechenden Placebo. 
  • Im Ipilimumab-Monotherapie-Arm erhielten die Patienten alle 3 Wochen 3 mg Ipilimumab/kg Körpergewicht für 4 Dosen plus einem Nivolumab entsprechenden Placebo.

Die Patienten wurden bis zum Einsetzen einer Progression oder inakzeptablen Toxizität behandelt. Die Mindest-Follow-up-Dauer ab Randomisierung betrug 9 Monate. Die Patienten werden weiterhin im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) beobachtet.

Die co-primären Endpunkte waren PFS und OS. In der formalen statistischen Analyse wurden die Kombinationstherapie und die Nivolumab-Monotherapie mit Ipilimumab verglichen. Zudem wurde eine explorative Analyse zum Vergleich der Therapie mit Nivolumab durchgeführt und es wurden explorative Analysen von PFS und ORR auf der Grundlage der PD-L1-Expression vorgenommen. Die explorativen Endpunkte umfassen die Dauer des objektiven Ansprechens sowie die Sicherheit/Verträglichkeit der Studienmedikation.

Die Ergebnisse des Vergleichs zwischen der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab und der Ipilimumab-Monotherapie bzw. zwischen der Nivolumab- und der Ipilimumab-Monotherapie wurden unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus, der PD-L1-Expression und dem Metastasierungsgrad konsistent beobachtet.

Weiterhin erzielten die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab sowie die Nivolumab-Monotherapie eine höhere ORR (57,6 Prozent bzw. 43,7 Prozent) als die Ipilimumab-Monotherapie (19 Prozent). Die prozentualen Anteile der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen betrugen 11,5 Prozent, 8,9 Prozent bzw. 2,2 Prozent, was sich bei der Kombinationstherapie günstiger darstellte als bei der Nivolumab- oder Ipilimumab-Monotherapie. Der Zeitraum bis zum objektiven Ansprechen war in den Gruppen vergleichbar, die mediane Ansprechdauer wurde in keiner der Gruppen erreicht.

Die ORR der Patienten mit einem hohen PD-L1-Expressionsgrad (5 Prozent) betrug 72,1 Prozent (95 %-KI: 59,9 bis 82,3), 57,5 Prozent (95 %-KI: 45,9 bis 68,5) bzw. 21,3 Prozent (95 %-KI: 12,7 bis 32,3) für die Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab bzw. die Nivolumab- und die Ipilimumab-Monotherapie-Gruppen. Bei den Patienten mit einer PD-L1-Expression des Tumors von < 5 Prozent PD-L1 betrug die ORR 54,8 Prozent (95 %-KI: 47,8 bis 61,6), 41,3 Prozent (95 %-KI: 34,6 bis 48,4) bzw. 17,8 Prozent (95 %-KI: 12,8 bis 23,8) für die drei Arme. Bemerkenswerterweise wurden unter der Kombinationstherapie bei den Patienten ohne oder mit geringer PD-L1-Expression vergleichbare ORR-Ergebnisse erzielt wie bei den Patienten mit PD-L1-Expression unter der Nivolumab-Monotherapie.

In der CheckMate -067 Studie wurde außerdem das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bzw. der Nivolumab-Monotherapie mit dem der Ipilimumab-Monotherapie verglichen. Das Verträglichkeitsprofil der Kombination war mit dem aus früheren Untersuchungen vergleichbar. Die Rate therapiebedingter UEs war bei der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab höher (95,5 Prozent) als bei der Nivolumab-Monotherapie (82,1 Prozent) und der Ipilimumab-Monotherapie (86,2 Prozent). Die Inzidenz der UEs vom Grad 3/4 (therapiebedingte UEs) war unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab höher (55,0 Prozent) als unter der Nivolumab- (16,3 Prozent) und der Ipilimumab-Monotherapie (27,3 Prozent). Die häufigsten UEs vom Grad 3/4 unter der Kombination waren Diarrhö (9,3 Prozent), Colitis (7,7 Prozent), ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (8,3 Prozent) sowie ein Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (6,1 Prozent). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse erfolgte unter der Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab bei 36,4 Prozent der Patienten und bei 7,7 Prozent der Patienten mit Nivolumab-Monotherapie bzw. 14,8 Prozent der Patienten mit Ipilimumab-Monotherapie. Die typischen UEs vom Grad 3/4 wurden in der Kombinationsgruppe in den meisten Organkategorien in 85 bis 100 Prozent der Fälle beseitigt. Von den Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen hatten, zeigten 68 Prozent ein vollständiges oder partielles Ansprechen. Mit der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab waren keine therapiebedingten Todesfälle assoziiert. Ein therapiebedingter Todesfall wurde im Nivolumab-Arm berichtet (Neutropenie), ein weiterer in der Ipilimumab-Gruppe (Herzstillstand), obwohl in bisherigen Studien keine dieser Nebenwirkungen mit keinem dieser beiden Wirkstoffe assoziiert war.

Über Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®)

Krebszellen nutzen regulatorische Signalwege, wie beispielsweise Checkpoint-Signalwege, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken und den Tumor vor der Bekämpfung durch das Immunsystem zu schützen. Nivolumab und Ipilimumab (YERVOY®) sind beides monoklonale Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf verschiedene Checkpoint-Signalwege abzielen. Die Hemmung dieser beiden Immun-Checkpoint-Moleküle führt zu einer stärkeren T-Zell-Aktivierung als beim Einsatz von nur einem Antikörper.

Am 4. Juli 2014 erhielt Ono Pharmaceutical Co. in Japan die Zulassung zur Herstellung und Vermarktung von Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit inoperablem Melanom; damit wurde weltweit erstmals ein PD-1-Inhibitor zugelassen. In den USA erteilte die Food & Drug Administration (FDA) ihre erste Zulassung für Nivolumab (OPDIVO®) zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach Behandlung mit YERVOY® (Ipilimumab) und einem BRAF-Inhibitor (falls BRAF-V600-mutiert). Am 4. März 2015 folgte die zweite Marktzulassung für Nivolumab durch die US-Zulassungsbehörde zur Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Plattenepithelkarzinom der Lunge (NSCLC) mit Progression während oder nach platinbasierter Chemotherapie.

Am 25. März 2011 erteilte die FDA die Zulassung für YERVOY® 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Seit dem 31. Juli 2011 steht YERVOY® 3 mg/kg Körpergewicht auch in Europa zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen zur Verfügung. YERVOY® ist mittlerweile in über 40 Ländern zugelassen.

Um Nivolumab bei unterschiedlichen Tumorarten als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zu untersuchen, hat Bristol-Myers Squibb ein umfangreiches, globales Entwicklungsprogramm mit mehr als 50 Studien aufgesetzt, in die weltweit über 8.000 Patienten eingeschlossen wurden.

Über das fortgeschrittene Melanom

Das maligne Melanom ist gekennzeichnet durch das unkontrollierte Wachstum von pigmentbildenden Zellen (Melanozyten) in der Haut. Das metastasierte Melanom ist die tödlichste Form der Erkrankung, bei der sich der Tumor über die Hautoberfläche hinaus in andere Organe ausbreitet und dort Metastasen bildet, zum Beispiel in Lymphknoten, Lunge oder Gehirn. Die Inzidenz des malignen Melanoms hat in den letzten 30 Jahren stark zugenommen. Im Jahr 2012 wurde weltweit schätzungsweise 230.000 Mal die Diagnose malignes Melanom gestellt. Wird das Melanom in einem frühen Stadium behandelt, ist es in den meisten Fällen heilbar. Im Spätstadium jedoch beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit lediglich sechs Monate, bei einer 1-Jahres-Überlebensrate von 25,5 Prozent, sodass das maligne Melanom als eine der aggressivsten Krebsarten überhaupt gilt.

Über die Immunonkologie bei Bristol-Myers Squibb

Chirurgie, Strahlentherapie, zytotoxische oder zielgerichtete Therapien bildeten in den letzten Jahrzehnten die Säulen der Krebsbehandlung. Dennoch blieben Langzeitüberleben und eine positive Lebensqualität für viele Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen nur schwer erreichbar. Um den Bedarf an neuen, wirkungsvollen Therapien zu decken, treibt Bristol-Myers Squibb die Fortschritte in dem innovativen Bereich der Immunonkologie maßgeblich voran. Der primäre Wirkmechanismus immunonkologischer Substanzen besteht darin, im Kampf gegen Krebs das körpereigene Immunsystem zu aktivieren. Das Unternehmen evaluiert verschiedene Substanzen und immuntherapeutische Ansätze für Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten, inklusive des Potentials von Kombinationen immunonkologischer Wirkstoffe, die auf verschiedene Signalwege bei der Krebsbehandlung abzielen. Bristol-Myers Squibb hat sich verpflichtet, die Wissenschaft der Immunonkologie voranzutreiben, mit dem Ziel, die Lebenserwartung und Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern.

Über Bristol-Myers Squibb

Bristol-Myers Squibb ist ein weltweit tätiges BioPharma-Unternehmen, das sich die Erforschung, Entwicklung und den Einsatz innovativer Medikamente zur Aufgabe gemacht hat, die Patienten im Kampf gegen schwere Erkrankungen helfen. Weiterführende Informationen unter www.b-ms.de oder www.bms.com.

Zukunftsgerichtete Aussagen von Bristol-Myers Squibb

Diese Pressemitteilung enthält hinsichtlich der Forschung, Entwicklung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten sogenannte „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Solche zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf gegenwärtigen Erwartungen und unterliegen entsprechenden Risiken und Unsicherheiten, darunter Faktoren, die zum Beispiel eine Verzögerung oder Veränderung dieser Aussagen zur Folge haben und dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Entwicklungen und Ergebnisse erheblich von den gegenwärtigen Erwartungen abweichen. Es kann keine Garantie für zukunftsgerichtete Aussagen übernommen werden. Neben weiteren Unsicherheiten kann nicht garantiert werden, dass die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab (YERVOY®) eine Zulassung erhalten wird oder im Falle einer Zulassung wirtschaftlich erfolgreich wird. Zukunftsgerichtete Aussagen in dieser Pressemitteilung sollten zusammen mit den vielen Unsicherheiten bewertet werden, die sich auf das Handeln von Bristol-Myers Squibb auswirken. Hierzu gehören insbesondere die Unsicherheiten, die in der Erörterung der Risikofaktoren im Jahresbericht von Bristol-Myers Squibb auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2014 beendete Geschäftsjahr, in unseren Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und in aktuellen Berichten auf Formblatt 8-K benannt wurden. Bristol-Myers Squibb sieht sich nicht verpflichtet, seine zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder sonstiger Faktoren öffentlich zu aktualisieren.

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