La búsqueda de la IO

Investigando en I-O

Investigamos las causas de las distintas respuestas de los pacientes frente a la inmunoterapia

02/06/17

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a inmuno-oncología (I-O), y su investigación, aspira a ganar la batalla al cáncer. En febrero de 2017, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) nombró a la I-O el avance del año por segundo año consecutivo. “La cantidad de investigaciones traslacionales en curso con innovadores enfoques de la I-O es muy interesante”, dice Steven Averbuch, vicepresidente de Desarrollo Clínico Traslacional y Farmacodiagnóstico de Bristol-Myers Squibb.

Pero a pesar del progreso realizado hasta la fecha, menos del 50 por ciento de los pacientes responde a la I-O, dependiendo de la población de pacientes y los tipos específicos de cáncer considerados. Una estadística de estas características plantea la pregunta: ¿Por qué algunas personas responden a las inmunoterapias y otras no?

En base a los conocimientos adquiridos durante casi 20 años investigando las inmunoterapias, los científicos de Bristol-Myers Squibb están buscando respuestas a esa pregunta a un ritmo acelerado con la ayuda de tecnologías de vanguardia. Están investigando la biología del cáncer y el sistema inmunitario a nivel celular, analizando cantidades masivas de datos genómicos de bancos de datos de tumores y ensayos clínicos, y utilizando biomarcadores y diagnósticos complementarios para guiar la toma de decisiones de forma más rápida.

Nils Lonberg

Nils Lonberg

Desde el descubrimiento biológico hasta la ciencia traslacional, los expertos en I-O de Bristol-Myers Squibb participan en una búsqueda incesante para descubrir, desarrollar y diseñar la próxima generación de inmunoterapias.

Detrás de objetivos prometedores

La búsqueda empieza por aprender todo lo posible sobre la biología del cáncer y el sistema inmunitario humano. Nils Lonberg, vicepresidente senior de Descubrimiento de Biología Oncológica, afirma que existen tres mecanismos biológicos que afectan la capacidad del cáncer para evitar su detección y crecer descontroladamente:

  1. Las células cancerígenas tienen mutaciones que pueden expresarse o no. Las células cancerosas son volubles. Pueden crear neoantígenos, proteínas en las superficies de sus células, que permiten a las células inmunitarias detectar su presencia y destruirlas, o no. Por no mencionar que el número total de mutaciones varía en función del tipo de cáncer. Las leucemias infantiles, por ejemplo, están motivadas por un conjunto limitado de mutaciones que pueden ser bien controladas con terapias dirigidas. Sin embargo, la mayoría de los cánceres sufren muchas mutaciones que los hacen difíciles de tratar, hecho que les permite crecer descontroladamente.
  2. El equilibrio de la respuesta inflamatoria del cuerpo se interrumpe. En una respuesta inflamatoria saludable, las células inmunitarias responden a las señales y se apresuran a lidiar con un problema, provocando inflamación e hinchazón, como cuando se hace un corte en un dedo y este se enrojece y se hincha. Cuando la amenaza ha pasado, otras señales indican que la respuesta inflamatoria termine para que la herida pueda curarse. Un cuerpo sano mantiene un equilibrio adecuado en ambas direcciones de las vías inflamatorias. Los tumores, sin embargo, están atascados en un punto concreto en este ciclo en el que las señales de atenuación inflamatoria han cerrado una respuesta productiva de las células T antes de que las células cancerosas hayan sido eliminadas.
  3. Las células cancerosas siempre están mutando. Al igual que las bacterias, las células cancerosas están sometidas a una gran presión molecular, dividiéndose rápidamente y mutando continuamente. Las nuevas mutaciones pueden equipar a las células cancerosas con otras formas de escapar del ataque de las células inmunitarias, como bloquear la infiltración, enmascarándose para no ser detectadas o desarrollando resistencia a terapias anteriores mediante la expresión de distintas proteínas de superficie.

A fin de identificar los objetivos más prometedores a perseguir, los científicos buscan receptores de proteínas específicos en las superficies de las células inmunitarias que participan en esos mecanismos biológicos. Bristol-Myers Squibb está investigando decenas de objetivos en distintas etapas de la investigación.  

“La cantidad de investigaciones traslacionales en curso con innovadores enfoques de la I-O es muy interesante”, Steven Averbuch
Tim Reilly

Tim Reilly

“Seguimos la ciencia tanto como podemos, absorbiendo toda la información que rodea un objetivo potencial estudiando la enfermedad, realizando estudios en animales, estudiando los datos traslacionales, y a continuación formando hipótesis para probar y ver qué ocurre”, dice Tim Reilly, vicepresidente y jefe de Oncología Temprana. “También incluimos la capacidad de aprender por qué algo funcionó o no, sin importar el resultado. Comprender por qué algo no funciona suele ser tan importante como entender por qué ha funcionado”.

Bruce Car

Bruce Car

Ese proceso de recopilación de datos incluye la revisión de la literatura publicada, la exploración de The Cancer Genome Atlas, una gran base de datos pública que incluye diagramas multidimensionales de mutaciones genómicas de 33 tipos de cáncer, y el análisis de conjuntos de datos genómicos de pacientes en ensayos clínicos. “Buscamos objetivos que están altamente expresados en tipos de tumor con una incidencia más alta y una mayor necesidad médica”, dice Bruce Car, vicepresidente y responsable de Translational Sciences.

David Feltquate

David Feltquate

Evaluación de datos de ensayos clínicos

Bristol-Myers Squibb está estudiando actualmente muchas moléculas diseñadas específicamente para dirigirse a diferentes vías del sistema inmunitario en un gran número de tipos de cáncer.

“Adaptamos nuestro programa de desarrollo de fármacos en base a lo que aprendemos, y este es un proceso iterativo”, afirma David Feltquate, jefe de Oncology Early Clinical Development. “Con las herramientas que tenemos a nuestro alcance actualmente, nuestro objetivo es identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de responder, debido a características concretas, mucho antes en el proceso de investigación. Esas características informan y enriquecen todo nuestro programa. Y no renunciamos a los pacientes que tienen menos probabilidades de responder; podríamos suministrarles otro fármaco”.

Además de recopilar datos de ensayos clínicos estándar, como información sobre seguridad y las tasas de respuesta, los científicos de Bristol-Myers Squibb están desarrollando nuevas vías para comunicar los mejores conocimientos lo antes posible.

“Estamos consiguiendo activamente colaborar con socios comerciales que tienen experiencia en biomarcadores y análisis diagnósticos con fines terapéuticos para garantizar que estamos suministrando los medicamentos adecuados a los pacientes adecuados”. Anil Kapur
Anil Kapur

Anil Kapur

“Estamos consiguiendo activamente colaborar con socios comerciales que tienen experiencia en diagnóstico y un alcance global para garantizar que estamos ofreciendo la mejor experiencia a los clientes y suministrando los medicamentos adecuados a los pacientes adecuados”, dice Anil Kapur, vicepresidente de I-O Early Assets & Biomarkers Commercialization. Los biomarcadores se pueden utilizar para caracterizar un tumor y su microambiente, que puede proporcionar información sobre la posible respuesta de un paciente a la inmunoterapia. Los diagnósticos complementarios se utilizan para identificar a los pacientes que se beneficiarán de un tratamiento disponible.

 

Los científicos de la compañía también están utilizando tecnologías de imagen avanzadas para examinar la biología de los procesos de respuesta inmunitaria a nivel milimolecular (una milésima parte de una molécula), que les permite ver con mayor precisión cómo responde el cáncer. “Estamos en las etapas iniciales del desarrollo de los agentes de imagen que nos ayudan a utilizar imágenes de PET (tomografía por emisión de positrones) para visualizar biología interesante en los pacientes”, dice Feltquate.

Steven Averbuch

Steven Averbuch

Buscando la próxima generación de investigación de la I-O

Todo el sector ya se encuentra inmerso trabajando en la próxima generación de investigación de la I-O. Con ello ha llegado un cambio emocionante en el enfoque para investigar las terapias combinadas que puede dirigirse a más de un objetivo de cáncer al mismo tiempo.

“Si el cáncer fuera una habitación con varias luces encendidas, la quimioterapia estándar sería el equivalente a romper todas las luces a la vez para apagarlas”, dice Steven Averbuch. “La terapia dirigida, utilizando un fármaco selectivo para tratar un cáncer impulsado en gran medida por una sola mutación, es similar a apagar un interruptor que controla la mayoría de las luces de la habitación. En nuestra era actual de la inmuno-oncología, estamos investigando todo un banco de interruptores de luz que esperamos que un día pueda apagar en diferentes secuencias y combinaciones durante la evolución del paciente”.

Además, un creciente número de colaboraciones en el sector con empresas de biotecnología y centros de investigación académica permitirá a Bristol-Myers Squibb aprovechar nuevos conocimientos sobre la naturaleza del cáncer y encontrar formas nuevas de utilizar la informática y otras herramientas para aplicar los datos de una forma que no era posible en el pasado.

“Estamos cerca de descubrir la razón por la que algunas personas responden a la I-O y otras no”, dice Averbuch. “Nuestro objetivo es seguir adelante con la esperanza de que potencialmente podamos apagar las luces del cáncer para siempre”.


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