I-O Quest

De zoektocht naar I-O    

Ontdek waarom sommige mensen wel en andere mensen niet op immunotherapie reageren

02/06/17

I

Immuno-oncologie (I-O), en het onderzoek erachter, streeft ernaar om kanker in zijn eigen spel te verslaan. In februari 2017 werd het voor het tweede jaar op rij door de American Society of Clinical Oncology (ASCO) benoemd tot vooruitgang van het jaar. “De enorme hoeveelheid translationeel onderzoek dat we uitvoeren met baanbrekende I-O-benaderingen is erg spannend,” zegt Steven Averbuch, Vice-President Translational Clinical Development & Pharmacodiagnostics van Bristol-Myers Squibb.

Maar ondanks de vooruitgang tot nu toe reageert minder dan 50 procent van de patiënten op I-O, afhankelijk van de patiëntenpopulatie en de betreffende specifieke vormen van kanker. Deze cijfers roepen de volgende vraag op: Waarom reageren sommige mensen wel en andere mensen niet op immunotherapie?    

Op basis van de kennis die is behaald uit bijna 20 jaar onderzoek naar immunotherapie, trachten wetenschappers bij Bristol-Myers Squibb op een versnelde manier op deze vraag een antwoord te krijgen met behulp van geavanceerde technologieën. Ze onderzoeken de biologie van kanker en het immuunsysteem op cellulair niveau, analyseren enorme hoeveelheden genomische gegevens uit tumordatabanken en klinische onderzoeken, en gebruiken biomarkers en companion diagnostische testen om snellere besluitvorming te faciliteren.

 

Nils Lonberg

Nils Lonberg

Van biologische ontdekking tot translationele wetenschap zijn de I-O-deskundigen bij Bristol-Myers Squibb betrokken bij een continu streven naar het ontdekken, ontwikkelen en ontwerpen van de volgende generatie immunotherapieën. 

Najagen van veelbelovende doelen

De jacht begint door zoveel mogelijk te leren over de biologie van kanker en het menselijk immuunsysteem. Nils Lonberg, Senior Vice-President van Oncology Biology Discovery stelt dat er drie biologische mechanismen zijn die het vermogen van kanker beïnvloeden om detectie te ontwijken en onbeheersbaar te worden:

  1. Kankercellen hebben mutaties die wel of niet tot expressie kunnen worden gebracht. Kankercellen zijn grillig. Ze kunnen neo-antigenen, eiwitten op hun celoppervlakken, aanmaken waardoor immuuncellen hun aanwezigheid kunnen detecteren en ze gericht kunnen vernietigen, of ze maken deze neo-antigenen niet aan. Ook is het belangrijk om te vermelden dat het totale aantal mutaties varieert onder de kankertypes. Leukemie bij kinderen wordt bijvoorbeeld aangedreven door een beperkte reeks mutaties die goed gecontroleerd kunnen worden met gerichte therapieën. De meeste vormen van kanker hebben echter veel mutaties die moeilijk te behandelen zijn, waardoor ze buitensporig groeien.  
  2. Het evenwicht van de ontstekingsreactie van het lichaam wordt verstoord. Bij een gezonde ontstekingsreactie reageren immuuncellen op signalen door een probleem direct aan te pakken waardoor er ontsteking en zwelling ontstaat - hetzelfde als wanneer u zich in de vinger snijdt: deze wordt rood en zwelt op. Wanneer de bedreiging voorbij is, vertellen andere signalen dat de ontstekingsreactie mag stoppen zodat de wond kan genezen. Een gezond lichaam behoudt een goed evenwicht in beide richtingen van de ontstekingsroutes. Tumoren lopen echter op een bepaald punt in deze cyclus vast: de verzwakte ontstekingssignalen hebben een productieve T-celrespons stopgezet nog voordat de kankercellen schoon zijn gemaakt. 
  3. Kankercellen muteren altijd. Net als bacteriën staan kankercellen onder een enorme moleculaire druk, en ze delen en muteren zich zeer snel en op elk moment. Nieuwe mutaties kunnen kankercellen uitrusten met andere manieren om aan een aanval van immuuncellen te ontkomen, zoals het blokkeren van de infiltratie, zichzelf maskeren voor detectie of het ontwikkelen van weerstand voor eerdere therapieën door andere oppervlakte-eiwitten tot expressie te brengen.

Als een middel om de meest veelbelovende doelen te identificeren, zoeken wetenschappers naar de specifieke eiwitreceptoren op de oppervlakken van immuuncellen die betrokken zijn bij deze biologische mechanismen. Bristol-Myers Squibb onderzoekt grote aantallen doelen tijdens verschillende onderzoeksstadia.

“De enorme hoeveelheid translationeel onderzoek dat we uitvoeren met baanbrekende I-O-benaderingen is erg spannend.” -Steven Averbuch    
Tim Reilly

Tim Reilly

Tim Reilly, Vice-President en manager Early Oncology: “We volgen de wetenschap zo goed als we kunnen, met inachtneming van alle input rondom een potentieel doel door de ziekte te bestuderen, dieronderzoek uit te voeren en te kijken naar translationele gegevens. Vervolgens formuleren we hypothesen die we testen en kijken we wat er gebeurt. We nemen hierin ook op om te kijken waarom iets wel of niet heeft gewerkt, ongeacht het resultaat. Begrijpen waarom iets niet werkt is vaak net zo belangrijk als weten waarom iets wel heeft gewerkt.”    

Bruce Car

Bruce Car

Dit proces van het verzamelen van informatie omvat het beoordelen van gepubliceerde literatuur, het doorzoeken van The Cancer Genome Atlas- een omvangrijke openbare database die bestaat uit multidimensionele schema’s van genomische mutaties bij 33 typen kanker - en het analyseren van genomische gegevenssets van patiënten in klinische onderzoeken. Bruce Car, Vice-President en hoofd Translational Sciences: “We kijken naar doelen die zich sterk tot expressie hebben gebracht in tumortypen die een hogere incidentie en een grotere medische behoefte hebben.”    

David Feltquate

David Feltquate

Evalueren van klinische onderzoeksgegevens

Bristol-Myers Squibb bestudeert momenteel veel moleculen die specifiek zijn ontworpen om zich op verschillende immuunsysteemroutes te richten bij een verscheidenheid aan typen kanker.

“We passen ons geneesmiddelontwikkkelingsprogramma aan op basis van wat we hebben geleerd en het is een proces dat zich telkens herhaalt,” stelt David Feltquate, manager Oncology Early Clinical Development. “Met de tools die we tegenwoordig tot onze beschikking hebben richten we ons veel eerder in het onderzoeksproces op het identificeren van patiënten die meer kans hebben om een respons te vertonen, vanwege specifieke kenmerken. Deze kenmerken geven informatie en verrijken ons volledige programma. Maar we geven patiënten die minder kans om een respons te vertonen niet op; we kunnen ze wellicht een ander medicijn geven.”

Naast het verzamelen van de standaard klinische onderzoeksgegevens zoals veiligheidsinformatie en responscijfers, verrichten wetenschappers bij Bristol-Myers Squibb baanbrekend werk bij het vinden van nieuwe manieren om zo vroeg mogelijk de beste inzichten te verkrijgen. 

“We zijn actief betrokken bij commerciële partners met expertise over biomarkers en companion diagnostische testen hebben om ervoor te zorgen dat we de juiste medicijnen naar de juiste patiënten brengen.” -Anil Kapur    
Anil Kapur

Anil Kapur

“We zijn actief betrokken bij commerciële partners met diagnostische expertise en een wereldwijde markt om ervoor te zorgen dat we de juiste medicijnen naar de juiste patiënten brengen,” stelt Anil Kapur, Vice-President, I-O Early Assets & Biomarkers Commercialization. Biomarkers kunnen worden gebruikt om een tumor en de micro-omgeving van de tumor te karakteriseren, en dit kan ons mogelijk vertellen hoe een patiënt op immunotherapie kan reageren. Companion diagnostische testen worden gebruikt om patiënten te identificeren die voordeel zullen hebben van een beschikbare behandeling.

 

Meer informatie: De rol van immuno-biomarkers in de tumor micro-omgeving

Wetenschappers van het bedrijf gebruiken ook geavanceerde beeldvormingstechnologieën om de biologie van immuunresponsprocessen te onderzoeken op millimoleculair niveau (een duizendste van een molecuul), waardoor ze nauwkeuriger kunnen zien hoe kanker reageert. “We zijn in de vroege ontwikkelingsstadia van beeldvormende middelen die ons helpen bij het gebruik van PET-beeldvorming (positron emissie tomografie) om interessante biologie te visualiseren bij patiënten,” zegt Feltquate.

Steven Averbuch

Steven Averbuch

Het nastreven van een ‘volgende generatie’ in I-O-onderzoek    

De volgende generatie I-O-onderzoek is al in de hele sector in opkomst. Er gaat een spannende verschuiving in de aanpak van het onderzoeken van combinatiebehandelingen mee gepaard: het wordt waarschijnlijk mogelijk om meer dan één kankerdoel op hetzelfde moment aan te pakken.

“Als kanker een kamer is waarbij er meerdere lampen aan zijn gezet, dan zal standaardchemotherapie alle lampen ineens uitschakelen,” stelt Steven Averbuch. “Doelgerichte therapie, waarbij een gericht geneesmiddel wordt gebruikt om de kanker te behandelen, wordt voornamelijk aangestuurd door een enkele mutatie; dit houdt in dat u een schakelaar uitzet die de meeste lampen in de kamer bedient. In onze huidige tijd van immuno-oncologie onderzoeken we een hele serie lichtschakelaars die we hopelijk op een dag in verschillende sequenties en combinaties kunnen uitzetten tijdens de reis van de patiënt.”

Bovendien zal een groeiend aantal bedrijven dat samenwerkt met biotechnologiebedrijven en academische onderzoekscentra Bristol-Myers Squibb in staat stellen om nieuwe inzichten over de aard van kanker te benutten en om nieuwe manieren te vinden om informatica en andere tools te gebruiken om gegevens op een manier toe te passen wat eerder niet mogelijk was.

“We komen steeds dichter bij de waarheid waarom sommige mensen wel en andere mensen geen respons vertonen op I-O,” zeg Averbuch. “Ons doel is om door te gaan in de hoop dat we de lampen voor kanker voorgoed uit kunnen schakelen.”


Gerelateerde inhoud    

Thomas Lynch

Voortschrijdend translatieonderzoek kanker—Gezamenlijk    

Samenwerking zou de sleutel kunnen zijn om de volgende generatie I-O-samenstellingen te onderzoeken en te ontdekken    

Lessen uit het verleden toepassen    

Manager Oncology Development Fouad Namouni bespreekt de verschuiving in kankeronderzoek en welke lessen er getrokken kunnen worden uit het verleden.