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第3b 相試験結果の事後解析により予後不良因子を持つ
中等度から重度の早期関節リウマチ患者に対する

オレンシア®（一般名：アバタセプト）とメトトレキサート（MTX）の併用治療を評価

2015/06/12

小野薬品工業株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社

※本資料は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ社が2015年6月9日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。詳細はオリジナル英文をご参照ください。本項目の記載内容は海外での情報です。日本国内での情報ではない旨、ご理解ください。
http://www.bms.com/news/press_releases/Pages/default.aspx

【注意】日本において、「オレンシア®点滴静注用250mg」及び「オレンシア®皮下注125mgシリンジ1mL」（一般名：アバタセプト（遺伝子組換え）は、「関節リウマチ（既存治療で効果不十分な場合に限る）」を効能・効果として承認されています。（詳しくは、製品の添付文書を参照ください）

AVERT 試験のデータから、オレンシア®とメトトレキサートの併用療法を早期に開始した患者では、メトトレキサート単剤治療を受けた患者に比べ臨床的反応がより早期に発現し、ドラッグフリーの臨床的寛解率も高いことが示唆された。
AMPLE 試験においてベースライン時に高いACPAレベルを示した患者のデータを探索的に解析した結果、オレンシア®ではアダリムマブに比べ反応が良好であることが示唆された。

（ニュージャージー州プリンストン、2015年6月9日） – ブリストル・マイヤーズスクイブ社（NYSE：BMY）は本日、オレンシア®の第3b相AVERT試験と AMPLE試験結果が欧州リウマチ学会（EULAR 2015）で3件のポスター発表が行われることを発表しました。これらの試験は、より重度の病勢進行や関節損傷に関連する抗環状シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）やリウマチ因子（RF）といった予後不良因子を持つ中等度から重度の早期関節リウマチ（RA）患者を対象とした試験です。これらの試験結果は、ACPAと治療結果の相関関係を示唆するとともに、上述のRA患者に対するオレンシア®＋メトトレキサート（MTX）併用療法に関してさらなるデータを提供しています。RAでは、免疫反応において活性化されたT細胞が下流における炎症を誘発し、その結果、自己抗体が産生されます。免疫反応におけるT細胞の活性化を抑制することで、自己抗体の産生とレベルを低減できる可能性があります。

AVERT（Assessing Very Early Rheumatoid arthritis Treatment）試験における1件の事後解析から、オレンシア®とMTXを投与した患者のうち、罹病期間が3カ月以下の患者では、罹病期間がより長い患者と比較して、薬剤投与中止後にDASで定義されている寛解（DAS、2.6未満）を維持した患者の割合が高いことがわかりました（3カ月超6カ月以下では14.7%、6カ月超では10.2%）。罹病期間の短さは、臨床的反応の発現までの速さとも関連していました。

AVERT 試験で得られた探索的データから、さまざまなタイプのACPAに対するオレンシア®＋MTX併用療法の効果、そして臨床的反応との関係を評価しました。これらのデータから、試験開始時にIgM抗体型ACPAが陽性であった患者群では、同抗体が陰性であった患者群に比べ、オレンシア®＋MTX 併用療法がより高い臨床的有効性を持つことが示唆されました。同時に、時間の経過とともにセロコンバージョン（ACPA陽性から陰性への転換）が認められた患者群では、転換が認められなかった患者群に比べ、オレンシア®＋MTX 併用療法がより高い臨床的有効性を持つことも示唆されました（それぞれ群の61.5%、 41.2%がBoolean基準による寛解を達成）。つまり、これらのデータから、ACPA に対する効果がRA患者に対する臨床ベネフィットと関連していることが示唆されています。

オランダのライデン大学メディカルセンターのT.W.J. ホイジンガ氏（Huizinga, M.D., PhD）は次のように述べています。「これらのデータは、自己免疫の高活性化と自己抗体の存在を特徴とする早期RAにおいて生物学的療法がACPAに影響を及ぼす可能性があることを初めて示したデータの一つです。これらの所見は、こうした生物学的反応の指標が疾病の定義と治療法管理において果たしうる役割について、さらなる知見を提供します」。

さらに、 AMPLE（Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naïve rheumatoid arthritis （RA）Subjects With Background Methotrexate）試験での探索的解析から、オレンシア® ＋ MTX投与群ではアダリムマブ＋MTX投与群に比べ、ベースライン時の血中ACPA濃度が臨床的反応と相関が高いことが示唆されました。ベースライン時のACPA力価をもとに患者を四分位点でQ1～4 の4群に分割したところ、オレンシア® 投与群では、ACPA力価の点で上位4分の1（Q4）に属する患者とその他4分の3（Q1～3）に属する患者の間で、DAS28 （CRP）と HAQ-DIに関して有意な差が認められました（それぞれp=0.003、 p=0.021）。一方、アダリムマブ投与群ではQ4とQ1～3の間に有意な差は認められませんでした（p=0.358、p=0.735）。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社のスペシャリティ医薬品開発責任者であるダグラス・マニオン(Douglas Manion, M.D.)は次のように述べています。「これらの解析結果は、RAの病勢進行に関して有望な知見をもたらすものです。さらに研究をすすめることで、中等度から重度の早期関節リウマチ患者さんに対するオレンシア®＋メトトレキサート併用療法に関して、より理解を深めることができると思います」。

AVERT試験での新たな解析

AVERT 第3b相試験の主要結果はすでに報告されていますが、EULAR 2015では新たに、オレンシア®による早期治療の効果と、オレンシア®のRAの進行過程に対する効果を探索した2つの解析結果が発表されます。

AVERT試験におけるベースライン時の罹病期間別結果
（2015年6月12日、午後12時05分（中央ヨーロッパ標準時））
AVERT試験におけるベースライン時の罹病期間別の投薬中寛解（On Drug Remission）およびドラッグフリー寛解：早期関節リウマチ患者におけるアバタセプトとメトトレキサートの比較（VP Bykerk, et al.）

この事後解析では、DASで定義されている寛解（DAS28 [CRP]、2.6未満）と身体機能改善（HAQ-DIの変化がベースライン時より0.3 単位以上）に対するオレンシア® ＋ MTX併用療法および MTX単剤療法の効果と罹病期間との関連性を評価しました。解析では、患者を以下のサブグループに分類しました。罹病期間が3カ月以下のオレンシア® ＋ MTX併用療法群およびMTX単剤療法群（それぞれ36名、48名）、罹病期間が3カ月超6カ月以下のオレンシア® ＋ MTX併用療法群およびMTX単剤療法群（それぞれ34名、29名）、罹病期間が6カ月超のオレンシア® ＋ MTX併用療法群およびMTX単剤療法群（それぞれ49名、39名）。その結果、罹病期間が3カ月以下の患者の場合、オレンシア® ＋ MTX併用療法群では、MTX単剤療法群より多くのベネフィットが認められました。これらの患者のうち33%がDASで定義されている寛解を維持したのに対し、その割合は罹病期間が3カ月超6カ月以下の患者では14.7%、6カ月超の患者では10.2% でした。また、罹病期間が3カ月以下の患者では、オレンシア® ＋ MTX併用療法群において臨床的反応の発現が29日目と、他群より早い時期に認められました。また、オレンシア®＋ MTX併用療法群では、DASで定義されている寛解を達成した患者の割合は、罹病期間が3カ月超6カ月以下の群と6カ月超の群でそれぞれ11.8% と6.1% であったのに対し、3カ月以下の群では25%でした。なお、MTX単剤療法群（罹病期間が3カ月以下）では8.3%でした。 MTX単剤療法群では、DASで定義されている寛解を維持した患者の割合は、罹病期間が3カ月超6カ月以下の群と6カ月超の群でそれぞれ13.8% と5.1% であったのに対し、3カ月以下の群では10.4% でした。

AVERT 試験 ACPA – ベースライン時の CCP2力価とセロコンバージョンの状態による有効性
（2015年6月11日、午後 1時45分（中央ヨーロッパ標準時））
AVERT 試験において抗環状シトルリン化ペプチド2免疫グロブリン M の血清中での状態がアバタセプトとメトトレキサート併用療法後の有効性結果に及ぼす効果（TWJ Huizinga, et al.）

この解析では、患者の ACPA陽性/陰性の違いや ACPAのセロコンバージョンの状態と、12カ月目の寛解率（寛解はCDAI、SDAI、Boolean、およびDAS28 （CRP）2.6未満によって評価する）および時間の経過によるDAS28（CRP）および HAQ-DIの平均変化値といった有効性結果との間の関連性を探索しました。解析の対象となった342名の患者のうち計200名がベースライン時に抗CCP2 IgM 陽性で、そのうちオレンシア® ＋ MTX併用療法群は66名、オレンシア® 単剤療法群は62名、MTX単剤療法群は72名でした。解析の結果、ACPA- IgM 陽性でオレンシア® ＋ MTXを投与された患者ではACPA- IgM 陰性の患者と比較して、DAS28（CRP）と HAQ-DIの改善の平均値が最も高く、全4指標における寛解も達成されました。さらに、オレンシア® ＋ MTXを投与された患者のうちセロコンバージョン（ベースライン時にはACPA- IgM 陽性であったが、12カ月目でACPA- IgM陰性に転換）が認められた患者の61.5% が、より厳格な寛解基準であるBoolean 寛解を達成しました。一方、ACPA- IgM 陽性のままセロコンバージョンが認められなかった患者では、その割合は 41.2%にとどまり、寛解とIgM ACPAに対する効果の間に関連性があることが示唆されました。

AMPLE試験での新たな解析

AMPLE 第3b相試験の主要な結果はすでに報告されています。AMPLE試験は、成人RA患者においてMTX併用下で2種類の生物学的製剤（オレンシア® とアダリムマブ）を直接比較した初めての非劣性試験です。EULAR 2015では、ACPA力価によって層別化された早期RA患者における結果を探索的に解析したデータが新たに発表されます。

AMPLE 試験におけるベースライン時のACPA力価による患者報告アウトカムの比較
（2015年6月13日、午前 10時15分（中央ヨーロッパ標準時））
ベースライン時の抗環状シトルリン化ペプチド2抗体力価がアバタセプトまたはアダリムマブの皮下注射療法後の患者報告アウトカムに及ぼす効果（J Sokolove, et al.）

この事後解析では、計388名の患者をACPA 力価をもとに四分位点でQ1～4 の4群（Q1=28～235 AU/mL、Q2=236～609 AU/mL、 Q3=613～1046 AU/mL、Q4=1060～4894 AU/mL）に分割し、患者報告アウトカム（PRO）を評価しました。各群とも患者数は97名でした。各群におけるアバタセプトまたはアダリムマブによる治療を受けていた患者数は、Q1では42名（アバタセプト）と55名（アダリムマブ）、Q2では51名と46名、Q3では46名と51名、Q4では46名と51名でした。疼痛、生活の質、運動障害、身体機能などに関するPROを評価しました。その結果、ACPA 力価の点で上位4分の1に属しオレンシア® + MTXによる治療を受けた患者では、最下位4分の1に属する患者と比較した場合、疼痛、身体機能、臨床結果の全評価においてより多くの改善報告が得られました。この傾向は、アダリムマブによる治療を受けた患者ではそれほど顕著ではありませんでした。

AVERT試験について

AVERT試験は、ACPA陽性で、DAS28-CRPが3.2以上で、MTXによる治療および生物学的製剤による治療を受けたことがない、罹病期間2年以下の中等度から重度の成人RA患者351 名を対象とした第3b相実薬対照試験です。これらの患者をオレンシア® 125 mg 皮下注射＋MTX 、オレンシア® 125 mg 皮下注射のみ、またはMTXのみ、のいずれかを週1回、12カ月間投与する群にランダムに割り付けました。 12カ月間の治療期間以降にDAS28-CRP 3.2未満（疾患活動性が低いと評価される）を達成した患者は、最長12カ月間の休薬期間に移行することが可能でした。休薬期間中は、オレンシア®、 MTX、ステロイド剤を含む全てのRA 治療を中止しました。そして、複数の主要評価項目によって、12カ月目、および12カ月目と18カ月目においてDAS28-CRP 2.6未満（この試験における、寛解と定義）であった患者の割合をオレンシア®＋MTX併用療法群とMTX単剤療法群の間で比較しました。その結果、オレンシア®＋MTX併用療法群では12 カ月目でのDAS寛解の達成率がMTX単剤療法群と比較して有意に高いことが示されました（それぞれ60.9% と45.2%、p=0.010）。Boolean 寛解（オレンシア®＋MTX併用療法群37.0%、MTX単剤療法群22.4%)、CDAI寛解（オレンシア®＋MTX併用療法群42%、 MTX単剤療法群27.6%）およびSDAI寛解（オレンシア®＋MTX併用療法群42%、MTX単剤療法群25%）といったより厳格な有効性評価基準においても、12カ月目に同様の結果が得られました。また、滑膜炎および骨髄浮腫の改善、ならびに骨びらんの進行抑制といったMRI検査による評価項目についてもオレンシア®＋MTX併用療法群とMTX単剤療法群間で比較しました。具体的には、RAMRIS法を使用して画像を評価した、12カ月目における非進行率のベースライン時からの平均変化量をオレンシア®＋MTX併用療法群、オレンシア®単剤療法群、およびMTX単剤療法群で比較したところ、滑膜炎スコアの平均変化量はそれぞれの群で -2.35、-1.4、 -0.68、骨髄浮腫スコアの平均変化量は-2.58、-1.36、-0.68、骨びらんスコアの平均変化量は0.19、1.47、1.52でした。重篤な有害事象、重篤な感染症、および重篤な有害事象による投薬中止をオレンシア®＋MTX併用療法群とMTX単剤療法群で比較したところ、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ6.7% と7.8%、全ての感染発現率は 57.1% と59.5%、重篤な感染症の発現率は0.8% と0%、悪性腫瘍の発現率は0.8% と0.9%、自己免疫系有害事象の発現率は0.8% と2.6%でした。

AMPLE試験について

AMPLE試験は、12カ月目での有効性の主要評価項目（ACR20%改善率での非劣性）を含む、24カ月間にわたる国際共同第3b相無作為化評価者盲検試験です。本試験には、生物学的製剤の投与を受けたことがなく、MTXで効果不十分な中等度から重度の成人RA患者646名が参加しました。参加者は、疾患活動性によって層別化され、318名がオレンシア®とMTXの投与群、328名がアダリムマブとMTXの投与群にランダムに割り付けられ、それぞれ、MTXとの併用で、オレンシア®皮下注（SC）製剤125 mgを1週間に1回投与、または、アダリムマブ40 mgを2週間に1回投与しました。主要評価項目は、12カ月目でのACR20%改善率に基づき、アダリムマブ＋MTX投与群に対するオレンシア®＋MTX投与群の非劣性を検証することでした。副次評価項目には、注射部位の反応やvan der Heijde modified total Sharp score（mTSS）法によるX線評価での関節の構造的損傷の防止効果、安全性、継続率が含まれていました。1年目の全試験結果は、米国リウマチ学会（ACR）の公式月刊誌であるArthritis & Rheumatismの2013年1月号に掲載されました。2年目のデータも、1年目と一貫しました。2年目にも病勢進行を画像で評価を行ったところ、オレンシア®投与群の85%とアダリムマブ投与群の84%で病勢進行の抑制が認められました。24カ月目でのすべての安全性データは両群とも同様で、オレンシア®MTX投与群における有害事象、重篤な有害事象、悪性腫瘍の発現率はそれぞれ92.8%、13.8%、2.2%であるのに対し、アダリムマブMTX投与群ではそれぞれ91.5%、16.5%、2.1%でした。

関節リウマチについて

関節リウマチ（RA）は関節の内膜（滑膜）の炎症を特徴とする全身性の慢性自己免疫疾患であり、慢性的な痛み、こわばり、腫脹を伴う関節損傷を引き起こします。関節リウマチでは身体の動きが制限され、関節機能が低下します。この疾患は男性よりも女性に多くみられ、関節リウマチと診断される患者の75%を女性が占めています。

以上、和文抄訳となります。詳細はオリジナル英文をご参照ください。