プレスリリース

一覧を見る >

欧州委員会がニボルマブ（Nivolumab BMS）を承認

治療歴を有する進行期肺扁平上皮がん患者の生存期間を延長することが証明された欧州で初めてのPD-1免疫チェックポイント阻害薬に

2015/07/22

小野薬品工業株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社

本資料は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ社が2015年7月20日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。

欧州で初めて肺がんを適応として承認されたがん免疫療法薬であり、ここ10年以上で初めての大きな治療の進歩となるものです。
承認は、ニボルマブが化学療法であるドセタキセルと比較して死亡リスクを41%低減し、1年生存率でニボルマブ42%に対しドセタキセル24%とほぼ2倍を示したCheckMate -017試験、およびCheckMate -063試験のデータに基づいています。
ニボルマブの安全性プロファイルは、これまでに報告された臨床試験の成績と一貫しています。

（ニュージャージー州プリンストン、2015年7月20日）－ブリストル・マイヤーズスクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は、本日、欧州委員会が、化学療法治療後の局所進行性または転移性肺扁平上皮がんの治療薬として、Nivolumab BMSを承認したことを発表しました。今回の承認は、欧州連合（EU）での肺扁平上皮がん治療においてここ10年以上で初めての大きな進歩となります。また、ニボルマブは、治療歴を有する転移性の肺扁平上皮がん患者の全生存期間（OS）の改善を示した初めて、そして唯一のPD-1免疫チェックポイント阻害薬です。今回の承認により、欧州連合の28の加盟国すべてでニボルマブの販売が可能になります。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社のシニア・バイスプレジデント兼Commercialization, Policy and Operations担当責任者であるエマニュエル・ブリンは次のように述べています。「ニボルマブのEUでの承認により、EUの進行期肺扁平上皮がんの患者さんは、ここ10年以上で初めて、現在の標準治療に取って代わる可能性がある、全く新しい治療法を受けることができるようになります。当社は生存への期待や進行がんとの共存方法を変革するために、継続的に、そしてスピードと緊急性を持って新しいアプローチをお届けすることにコミットしています」。

承認はCheckMate -017および -063試験の結果に基づいています。第III相臨床試験であるCheckMate -017試験において、ニボルマブは、PD-L1（programmed death ligand-1）発現の有無にかかわらず、標準治療のドセタキセルと比較して死亡リスクを41%低減し、1年生存率をドセタキセルの24%に対し42%と大幅に改善し、抗腫瘍活性の持続延長が認められるなど、全評価項目でドセタキセルに対し優れた臨床的有用性を示しました。第II相臨床試験であるCheckMate -063試験では、ニボルマブの推定1年生存率は41%、OSの中央値は8.2カ月でした。ニボルマブの安全性プロファイルは、これまでに報告された臨床試験の成績と一貫しており、CheckMate -017試験では、ドセタキセルよりも好ましいニボルマブの安全性プロファイルも示されました。

欧州臨床腫瘍学会の会長でありチューリッヒ大学病院の教授であるロルフ・スターヘル医学博士は次のように述べています。「本日の肺扁平上皮がんに対するニボルマブの承認は、この深刻な病気と闘っている患者さん、そして治療を提供する人々にとって非常に大きな進歩です。ニボルマブはこの病気の患者さんにおいて、標準治療と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある有効性の改善を示しています。また、PD-L1発現の役割を理解するなど、がん免疫療法を裏付ける科学をより確かなものにするものです」。

欧州では肺がんの発症率と死亡率は上昇しており、現在、全がん腫での死亡の20%を占めています。非小細胞肺がんは肺がんの中で最も一般的な型の一つであり、肺がん症例のおよそ85%を占めています。肺扁平上皮がんは、全肺がんの約25%～30%を占めています。化学療法による治療にもかかわらず再発または進行する非小細胞肺がんの患者さんでは、治療の選択肢は限られており、予後は不良で、世界的には5年生存率はおよそ2%です。

CheckMate -017試験、-063試験について

今回の欧州委員会による承認は、2つの臨床試験（第III相臨床試験であるCheckMate -017試験および第II相臨床試験であるCheckMate -063試験）のデータに基づいています。2つの臨床試験ではどちらも、さまざまながん腫におけるニボルマブの第III相臨床開発プログラムで十分に確立されている3mg/kgを2週間に1回投与する用量で、ニボルマブの検討が行われました。

CheckMate -017試験は重要な非盲検無作為化第III相臨床試験で、プラチナ製剤を含む化学療法の2剤併用1レジメンの前治療中または前治療後に病勢進行がみられた進行期肺扁平上皮がん患者を対象として、ドセタキセル75 mg/m2を3週間に1回静脈内投与する標準治療に対し、ニボルマブ3 mg/kgを2週間に1回60分以上かけて静脈内投与し、評価しました。臨床試験の主要評価項目はOSで、副次的評価項目には無増悪生存期間（PFS）および奏効率（ORR）が含まれていました。この臨床試験では患者さんをPD-L1の発現状態にかかわらず組み入れました。

CheckMate -017試験では、ドセタキセルの1年生存率が24%（23.7%［95%信頼区間：16.9-31.1］）であったのに対し、ニボルマブの1年生存率は42%（42.1%［95%信頼区間：33.7-50.3］）で、死亡リスクが41%低下したことが示されました（ハザード比0.59、96.8%信頼区間：0.43-0.81、p=0.0002）。ニボルマブとドセタキセルのOSの中央値はそれぞれ9.2カ月と6カ月でした。さらにドセタキセルと比較し、ニボルマブは、治療歴を有する進行期肺扁平上皮がん患者において、副次的評価項目のORRとPFSで、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある一貫した改善も示しました。生存期間の延長は、事前に定義された全てのPD-L1発現レベル（1%、5%および10%）で、その発現にかかわらず認められました。

CheckMate -017試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、これまでの臨床試験結果と一貫しており、ドセタキセルよりも好ましい結果でした。薬剤関連有害事象（AEs）の発現率は、血液学的毒性および非血液学的毒性の双方を含め、ニボルマブ（全グレード：58%、グレード3または4：6.9%、グレード5：0件）の方が、ドセタキセル（全グレード：86%、グレード3～5：55%、グレード5：2.3%）よりも低い結果となりました。薬剤関連有害事象による投与中止は、ドセタキセル群の10.1%に対し、ニボルマブ群では3.1%でした。ニボルマブ群に最も多く発現し投与中止につながったものは肺臓炎（1.5%）で、ドセタキセル群では末梢性ニューロパチー（3.1%）でした。

CheckMate-017試験の結果は、最近、The New England Journal of Medicine誌に掲載され、2015年5月に開催された米国臨床腫瘍学会（American Society of Clinical Oncology）の2015年年次総会の口頭抄録セッションで発表されました。

CheckMate -063試験は、2レジメン以上の治療後に病勢進行が認められた転移性の肺扁平上皮がん患者を対象とする非盲検単群第II相臨床試験です。本試験では、独立判定委員会により確認された主要評価項目である奏効率は14.5%（95%信頼区間：8.47-22.2）、推定1年生存率は41%、全生存期間の中央値は8.21カ月（95%信頼区間：6.05-10.9）でした。CheckMate -063試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、これまでの臨床試験結果と一貫しており、推奨される対処法アルゴリズムを用いて管理されました。

ニボルマブについて

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、欧州連合（EU）において、ニボルマブをより広く医療従事者に使用頂けるよう、オプジーボの製品名で進行期悪性黒色腫の、そしてNivolumab BMSの製品名で肺扁平上皮がんの、二つの適応で承認申請を行いました。これら二つの承認は、2015年末にかけてオプジーボの製品名での、単独の承認へと一体化する計画です。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、世界中の8,000人以上の患者さんを対象とし、オプジーボを複数のがん腫において単剤療法または他の治療薬との併用療法として検討する50件以上の臨床試験から構成される幅広いグローバル開発プログラムを展開しています。

小野薬品工業は、2014年7月4日に根治切除不能な悪性黒色腫患者の治療薬として、日本でニボルマブの製造販売承認を取得したことを発表しました。これにより、ニボルマブは世界で初めて承認を取得した PD-1免疫チェックポイント阻害剤となりました。米国では、2014年12月22日に、ニボルマブはYervoy（一般名：イピリムマブ）での治療後、かつ、BRAF V600変異陽性の場合は、BRAF阻害剤での治療後に病勢進行が認められた切除不能または転移性悪性黒色腫の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）からオプジーボとしての最初の承認を受けました。また、2015年3月4日に、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行・再発が認められた肺扁平上皮がん患者の治療を適応として、ニボルマブはFDA から追加適応の承認を受けました。欧州委員会は、BRAF変異の有無にかかわらず、成人の進行期（切除不能または転移性）悪性黒色腫患者の治療薬として、ニボルマブを2015年6月19日に承認したことを発表しました。

重要な安全性情報

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。
詳細は、米国におけるオプジーボの添付文書をご覧ください。

免疫介在性肺臓炎

オプジーボの投与に関連し、致死的なケースを含む重度の肺臓炎または間質性肺疾患が報告されました。固形がんを有する臨床試験被験者691例において、致死的な免疫介在性肺臓炎は、オプジーボ群の0.7%（691例中5例）で報告されました。試験1および試験3では、報告されませんでした。試験1では、間質性肺疾患を含む肺臓炎がオプジーボ群の3.4%（268例中9例）で報告され、化学療法群では、102例中1例も報告されませんでした。免疫介在性肺臓炎は、オプジーボ群の2.2%（268例中6例）で報告され、うち1例がグレード3、5例がグレード2でした。試験3では、免疫介在性肺臓炎がオプジーボ群の6%（117例中7例）で報告され、うち5例がグレード3、2例がグレード2でした。肺臓炎の徴候や症状がないか、患者さんをモニターしてください。グレード2以上の肺臓炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード3または4の肺臓炎については、オプジーボの投与を完全に中止し、グレード2については、肺臓炎が消失するまでオプジーボの投与を中断してください。

免疫介在性大腸炎

試験1では、オプジーボ群の21%（268例中57例）、化学療法群の18%（102例中18例）で大腸炎/下痢が報告されました。免疫介在性大腸炎は、オプジーボ群の2.2%（268例中6例）で報告され、うち5例がグレード3、1例がグレード2でした。試験3では、オプジーボ群の21%（117例中24例）で下痢が報告されました。オプジーボ群の0.9%（117例中1例）でグレード3の免疫介在性大腸炎が報告されました。免疫介在性大腸炎について、患者さんをモニターしてください。グレード2（5日間以上持続した場合）、3、または4の大腸炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2または3については、オプジーボの投与を中断します。グレード4または再発性の大腸炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。

免疫介在性肝炎

試験1における肝機能検査値異常は、オプジーボ群の方が化学療法群よりも多く見られ、AST上昇（オプジーボ群28%に対して化学療法群12%）、アルカリホスファターゼ（ALP）上昇（オプジーボ群22%に対して化学療法群13%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（オプジーボ群16%に対して化学療法群5%）、総ビリルビン上昇（オプジーボ群9%に対して化学療法群0）となりました。免疫介在性肝炎は、オプジーボ群の1.1%（268例中3例）で報告され、うち2例がグレード3、1例がグレード2でした。試験3における肝機能検査値異常は、AST上昇（16%）、アルカリホスファターゼ上昇（14%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（12%）、総ビリルビン上昇（2.7%）となりました。投与前、および投与期間中は定期的に、肝機能検査値異常がないかどうかモニターしてください。グレード2以上のトランスアミナーゼ上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2の免疫介在性肝炎については、オプジーボの投与を中断し、グレード3または4の免疫介在性肝炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。

免疫介在性腎炎および腎機能障害

試験1におけるクレアチニン値上昇は、オプジーボ群の方が化学療法群よりも多く見られました（オプジーボ群13%に対して化学療法群9%）。グレード2または3の免疫介在性腎炎または腎機能障害は、被験者の0.7%（268例中2例）で報告されました。試験3におけるクレアチニン値上昇は、22%でした。免疫介在性腎機能障害（グレード2）は、被験者の0.9%（117例中1例）で報告されました。投与前、および投与期間中は定期的に、血清クレアチニン上昇が見られないかどうかモニターしてください。グレード2または3の血清クレアチニン上昇については、オプジーボの投与を中断し、副腎皮質ホルモン剤を投与します。悪化した場合、または改善が見られない場合は、オプジーボの投与を完全に中止してください。グレード4の血清クレアチニン上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、オプジーボの投与を完全に中止してください。

免疫介在性甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症

試験1では、グレード1または2の甲状腺機能低下症は、オプジーボ群の8%（268例中21例）で報告され、化学療法群では、102例中1例も報告されませんでした。グレード1または2の甲状腺機能亢進症は、オプジーボ群の3%（268例中8例）、化学療法群の1%（102例中1例）で報告されました。
試験3では、甲状腺機能低下症は、オプジーボ群の4.3%（117例中5例）で報告されました。甲状腺機能亢進症は、オプジーボ群の1.7%（117例中2例）で報告され、うち1例はグレード2でした。投与前、および投与期間中は定期的に甲状腺機能をモニターしてください。甲状腺機能低下症については、ホルモン補充療法を行います。甲状腺機能亢進症については、コントロールのために内科的治療を開始してください。

その他の免疫介在性副作用

試験1および試験3（385例）において、臨床的に重大な免疫介在性副作用（副腎機能障害、ぶどう膜炎、膵臓炎、顔面および外転神経不全麻痺、脱髄、自己免疫性神経障害、運動機能障害、脈管炎）がオプジーボ群の2%未満で報告されました。オプジーボが3mg/kgおよび10mg/kg投与された複数の臨床試験において、臨床的に重大な免疫介在性副作用として下垂体炎、糖尿病性ケトアシドーシス、下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、筋無力症候群が新たに認められました。副作用の重篤度に基づき、オプジーボの投与を中断し、高用量副腎皮質ホルモン剤を投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始してください。

胚・胎児毒性

作用機序に基づき、オプジーボは、妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性には、胎児へのリスクを説明してください。妊娠の可能性がある女性には、オプジーボの投与を受けている期間、および最後にオプジーボを投与してから少なくとも5カ月間は、効果的な避妊法を用いるよう助言してください。

授乳

オプジーボの母乳中への移行については確認されていません。抗体を含む多くの薬剤は母乳に移行します。オプジーボは、授乳中の乳児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、治療中は授乳を中止するよう助言してください。

重篤な副作用

試験1では、重篤な副作用は、オプジーボ群の41%で報告されました。グレード3または4の副作用は、オプジーボ群の42%で報告されました。最も頻繁に報告されたグレード3または4の副作用は、オプジーボ群の2%以上5%未満で報告された腹痛、低ナトリウム血症、AST上昇、リパーゼ上昇でした。
試験3では、重篤な副作用は、オプジーボ群の59%で報告されました。患者群の2%以上で報告された副作用の内、最も多く報告された重篤な副作用は呼吸困難、肺炎、慢性閉塞性肺疾患の悪化、肺臓炎、高カルシウム血症、胸水、喀血、そして疼痛でした。

一般的な副作用

オプジーボ群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、試験1では、発疹（21%）でした。
また、試験3では、疲労（50%）、呼吸困難（38%）、筋骨格痛（36%）、食欲減退（35%）、咳（32%）、吐き気（29%）、そして便秘（24%）でした。

肺がんについて

肺がんは、世界的にがんによる死亡の主要な原因となっており、世界保健機関によると、毎年150万人以上の方が亡くなっています。非小細胞肺がん（NSCLC）は肺がんの中で最も一般的な型の一つであり、およそ85％を占めています。生存率は、診断された際の進行度（ステージ）と肺がんの組織や種類によって異なります。NSCLCの多くは診断された時点でステージが進行しています。世界的には、ステージIのNSCLCの場合、5年生存率は47％から50％、ステージIVのNSCLCでは、5年生存率は2％まで減少します。欧州連合では、全てのがん腫の中で肺がんの経済的負担が最も高く、がん全体のコストの15%にあたる188億ユーロを占めると推計されています。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社のがん免疫領域への取り組みについて

過去数十年間、がん治療の中心は手術、放射線治療、殺細胞薬または分子標的治療による治療でしたが、進行性疾患の多くの患者さんにとって、生存期間の改善や生活の質の向上はなかなか得られないものでした。
ブリストル・マイヤーズスクイブ社はこの医療ニーズを満たすために、身体の免疫系に直接作用してがんと闘う機序を主とした薬剤によるがん免疫療法という革新的な分野の発展をリードしています。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、がん治療における、さまざまな経路を標的としたがん免疫療法における併用の可能性に関する研究を含め、さまざまながん腫において、種々の化合物および免疫学的アプローチを探索しています。
ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、がん患者さんの生存への期待やがんとの共存方法を変革するために、がん免疫学の発展に尽力しています。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社と小野薬品工業の提携について

2011年、ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、小野薬品工業と締結した提携契約により、当時、小野薬品工業がすべての権利を保有していた日本、韓国、台湾を除く世界各国におけるオプジーボの開発・商業化に関する権利を獲得しました。2014年7月23日、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と小野薬品工業は、この戦略的提携契約をさらに拡張し、日本、韓国、台湾のがん患者さん向けに複数の免疫療法薬を単剤療法および併用療法として共同開発・商業化することを合意しました。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社について

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。詳細については、www.bms.com＜米国本社のウェブサイト（英語）＞またはツイッター（http://twitter.com/bmsnews）をご覧ください。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社の将来予測等に関する記述

本プレスリリースは、医薬品の研究、開発、および販売について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。そうした将来予測に関する記述は現在の予想に基づくものであり、遅延、転換または変更を来たす内在的リスクと不確実性を伴っており、実際の成果または業績が現在の予想と大きく異なる結果となる可能性があります。将来予測に関するいかなる記述も保証されるものではありません。特に、ニボルマブが商業的に成功するという保証はできません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の事業に影響を与える多くの不確定要素、特にブリストル・マイヤーズスクイブ社の2014年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新する義務を負うものではありません。