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ブリストル・マイヤーズ スクイブ社　根治切除後のステージⅢ悪性黒色腫におけるヤーボイ（イピリムマブ）の術後補助療法が米国食品医薬品局（FDA）より承認を取得

2015/11/13

※本資料は、米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が2015年10月28日(米国現地時間)に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。

  • この患者群の術後補助療法において、免疫チェックポイント阻害薬の可能性を示した初めての企業となりました。

（ニュージャージー州プリンストン、2015年10月28日）－ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国・ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は本日、米国食品医薬品局（FDA）が、リンパ節全摘出を含む局所リンパ節への1 mmを超える病理学的転移を伴う悪性黒色腫患者の根治切除後の術後補助療法として、ヤーボイ（一般名：イピリムマブ）10 mg/kgを承認したことを発表しました。今回の承認は、ヤーボイ10 mg/kgが、プラセボと比較して再発または死亡のリスクを25%低下させ、無再発生存期間（RFS）の有意な改善したことを示した第Ⅲ相臨床試験であるCA184-029（EORTC 18071）試験の臨床データに基づいています。RFSの中央値は、ヤーボイ群で26カ月（95% 信頼区間：19, 39）に対し、プラセボ群で17カ月（95% 信頼区間：13, 22）でした（ハザード比=0.75、95% 信頼区間: 0.64, 0.90、p<0.002）。ヤーボイは、根治切除後のステージⅢ悪性黒色腫（リンパ節1 mm超）の術後補助療法としてFDAから初めて承認を受けた唯一の免疫チェックポイント阻害薬です。

切除可能なステージⅢの悪性黒色腫は、毎年新たに悪性黒色腫と診断される症例の5%（約3,100例）です。このステージの悪性黒色腫は侵襲性が高く、術後再発リスクは60%になります。ステージⅢの悪性黒色腫患者は、切除後再発リスクがあるにもかかわらず、手術後の再発リスクを低減する治療選択肢は限られています。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社腫瘍領域担当シニア・バイスプレジデント兼開発責任者であるマイケル・ジョルダーノ（M.D.）は、次のように述べています。「腫瘍免疫学は、急速に進展していますが、患者さんが早急に新薬を必要としているこの疾患の早期段階である術後補助療法において、免疫チェックポイント阻害薬の可能性を他者に先駆けて示すことができ、誇らしく思います。悪性黒色腫の術後補助療法としてヤーボイが承認されたことは、がん免疫療法における当社の科学的リーダーシップを表しており、今後も、さまざまながん腫や病期で、当社のがん免疫療法薬であるヤーボイとオプジーボの開発を進めてまいります」。
ヤーボイでは、致死性の重度の免疫介在性副作用が起こる可能性が警告されています。このような免疫介在性反応は、どの器官でも起こり得ますが、最も多く報告された重度の免疫介在性副作用は、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死融解症など）、神経障害、内分泌障害です。免疫介在性副作用に関する枠組み警告を含む重要な安全性情報については、下記をご参照ください。

第Ⅲ相臨床試験であるCA184-029（EORTC 18071）試験は、2008年にEORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancerによって開始された共同研究であり、術後補助療法における10 mg/kgの用量を評価したものです。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、悪性黒色腫の術後補助療法における治療の選択肢を拡大することを目指してEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）と協力し、10 mg/kg以外の用量についても探索する臨床試験を進めています。
マイケル・ジョルダーノは、「本日の承認は、当社のがん免疫療法パイプラインをがん治療のより早期段階にお届けし、新たな治療法を迅速に提供しながら、科学的理解に基づいてより良いソリューションを開発し続けていく上で、重要なステップです。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、悪性黒色腫の術後補助療法におけるオプジーボならびにヤーボイに関する進行中の臨床試験を含め、複数のがん腫の術後補助療法において、幅広い開発プログラムを進めています」と付け加えました。
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、患者さんがヤーボイ の10 mg/kg用量の術後補助療法を利用できるよう、新しい患者支援プログラムである悪性黒色腫術後補助療法患者プログラムを提供します。このプログラムでは、保険加入者、無保険者を問わず、根治切除後のステージⅢ悪性黒色腫（リンパ節1 mm超）の術後補助療法としてヤーボイ 10 mg/kgを処方された適格な患者さんは、最長3年間の治療期間中、ヤーボイ 10 mg/kgの投与を無料で受けることができます。プログラムの詳細については、電話（1-800-861-0048）でお問い合わせいただくか、またはwww.bmsaccesssupport.comをご覧ください。（※こちらの内容は米国のみに適用されます）

 

第Ⅲ相臨床試験であるCA184-029（EORTC 18071）試験について

 

無作為化二重盲検第Ⅲ相臨床試験であるCA184-029（EORTC 18071）試験では、切除後のステージⅢa（リンパ節1 mm以上）、Ⅲb、およびⅢc（in-transit転移なし）の組織学的に確認された悪性黒色腫患者において、ヤーボイ10 mg/kg（475例）が、プラセボ（476例）と比較して、RFSを有意に改善しました。RFSの中央値は、ヤーボイ群で26カ月（95%信頼区間I：19, 39）に対し、プラセボ群の17カ月（95% 信頼区間：13, 22）でした（HR=0.75、95% 信頼区間: 0.64, 0.90、p<0.002）。試験では、患者さんをヤーボイ 10 mg/kg（475例）またはプラセボ（476例）に無作為に割り付け、静脈内注射で3週間ごとに4回投与した後、24週目から156週目（3年間）までにわたり、または再発あるいは許容できない毒性が認められるまで、12週間ごとにヤーボイ 10 mg/kgまたはプラセボを投与しました。ヤーボイについては、リンパ節1 mm以上のステージⅢa（20%）、ステージⅢb（44%）、in-transit転移のないステージⅢc（36%）などの幅広い患者特性にわたり、研究が進められました。42%が潰瘍化した原発巣を有し、58%が肉眼で確認できるリンパ節転移を伴っていました。主要評価項目は、独立評価委員会によって評価された、無作為化の時点から最初の再発または死亡の時点までと定義されたRFSでした。
ヤーボイ 10 mg/kg投与群（471例）では、以下の重度から致死性の免疫介在性副作用が報告されました；腸炎（16%）、肝炎（11%）、内分泌障害（8%）、下垂体機能不全症（7%）、皮膚炎（4%）、神経障害（1.7%）、甲状腺機能亢進症（0.6%）、髄膜炎（0.4%）、原発性甲状腺機能低下症（0.2%）、心筋炎（0.2%）、心膜炎（0.2%）、肺臓炎（0.2%）、ぶどう膜炎（0.2%）。最も多く報告された副作用は、発疹（50%）、下痢（49%）、疲労（46%）、そう痒症（45%）、頭痛（33%）、体重減少（32%）、吐き気（25%）、発熱（18%）、大腸炎（16%）、食欲減退（14%）、嘔吐（13%）、不眠（10%）でした。ヤーボイ群では52%の患者で、副作用のためにヤーボイの投与が中止されました。

 

ヤーボイについて

 

ヤーボイは、細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に結合する遺伝子組み換えヒトモノクローナル抗体です。CTLA-4は、T細胞の活性化を抑制する調節因子です。ヤーボイは、CTLA-4と結合し、CTLA-4とそのリガンドであるCD80/CD86との相互作用を阻害します。CTLA-4が阻害されると、腫瘍浸潤エフェクターT細胞の活性化と増殖などの、T細胞の活性化と増殖が促されることが明らかになっています。また、CTLA-4のシグナル伝達が阻害されると、制御性T細胞の機能が低下し、抗腫瘍免疫応答を含むT細胞の反応性が全体的に向上する可能性があります。2011年3月25日に、FDAは、切除不能または転移性悪性黒色腫患者の治療薬として、ヤーボイ 3 mg/kg単剤療法を承認しました。ヤーボイは現在、40か国以上で承認されています。ヤーボイに関しては、複数のがん腫で、幅広い開発プログラムが進められています。

 

ヤーボイ（イピリムマブ）の適応および重要な安全性情報

 

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。
免疫介在性副作用に関する詳細は、ヤーボイの警告欄を含め、米国におけるヤーボイの添付文書をご覧ください。

 

適応

 

ヤーボイは切除不能または転移性悪性黒色腫を適応としています。
ヤーボイ（イピリムマブ）は、リンパ節全摘出を含む根治切除後に局所リンパ節への1 mmを超える病理学的転移を起こした悪性黒色腫患者の術後補助療法を適応としています。

 

重要な安全性情報

 

警告：免疫介在性副作用

ヤーボイの投与により、重度もしくは致死性の免疫介在性副作用が発現する可能性があります。このような免疫介在性反応は、どの器官でも起こり得ますが、最もよくみられる重度の免疫介在性副作用は、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死融解症など）、神経障害、内分泌障害です。これらの免疫介在性反応の大部分は治療中に発現しましたが、ヤーボイ投与中止後、数週間から数カ月経過してから発現する例も少数みられました。
重度の免疫介在性反応が認められた場合には、ヤーボイを完全に中止し、高用量の副腎皮質ホルモン剤の全身投与を開始する必要があります。
投与中の患者に対しては、ベースライン時と毎回の投与前に、腸炎、皮膚炎、神経障害、および内分泌障害の徴候や症状がないかどうかを評価し、肝機能検査、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベル、および甲状腺機能検査を含む臨床検査値の評価を、ベースラインおよび投与ごとに行う必要があります。

 

推奨される用量調整

 

内分泌：全身の内分泌障害についてはヤーボイの投与を中断してください。副作用が完全もしくは部分的に回復（グレード0～1）し、かつ1日当たり7.5mg相当未満のプレドニゾンを投与されている患者はヤーボイの投与を再開してください。症候性反応が6週間以上継続する場合、または副腎皮質ホルモン剤の用量を1日当たりプレドニゾン7.5mg相当にまで減らすことができない場合、ヤーボイの投与を完全に中止してください。

眼部：グレード2～4の副作用が、局所療法を受けても2週間以内にグレード1に改善しない場合、もしくは全身療法が必要な場合、ヤーボイの投与を完全に中止してください。

その他全ての器官：グレード2の副作用についてはヤーボイの投与を中断してください。副作用が完全もしくは部分的に回復（グレード0～1）し、かつ1日当たり7.5mg相当未満のプレドニゾンを投与されている患者はヤーボイの投与を再開してください。グレード2の副作用が6週間以上継続する場合、または副腎皮質ホルモン剤の用量を1日当たりプレドニゾン7.5mg相当にまで減らすことができない場合、そしてグレード3または4の場合は、ヤーボイの投与を完全に中止してください。

 

免疫介在性腸炎

 

  • ヤーボイの投与により、致死例を含む免疫介在性腸炎が発現する可能性があります。腸炎の徴候や症状（発熱の有無を問わず、下痢、腹痛、粘血便など）、および腸管穿孔の徴候や症状（腹膜刺激症状や腸閉塞など）がないかどうかをモニターする必要があります。症状がみられた患者では、感染性病因を排除し、持続的または重度の症状に対して、内視鏡で評価することを検討してください。中等度の腸炎については、ヤーボイの投与を中断し、止瀉治療を行う必要があります。それでも1週間以上持続する場合は、副腎皮質ホルモン剤（1日あたりプレドニゾン0.5 mg/kg相当）の全身投与を開始する必要があります。重度の腸炎が認められた場合は、ヤーボイを完全に中止し、副腎皮質ホルモン剤（1日あたりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を開始する必要があります。グレード1以下まで改善した時点で、副腎皮質ホルモン剤の漸減を開始し、1カ月以上かけて漸減します。これまでに実施された臨床試験では、副腎皮質ホルモン剤の減量を急速に実施したことで、一部の患者で腸炎の症状の再発または悪化がみられました。副腎皮質ホルモン剤の全身投与を開始して3～5日以内に治療に対する反応がみられない場合もしくは症状改善後に再発した免疫介在性腸炎の対処として、TNF阻害薬もしくは他の免疫抑制剤の追加を検討してください。試験1でヤーボイ3 mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的な免疫介在性腸炎（ベースラインの7回以上の排便を伴う下痢、発熱、腸閉塞、腹膜刺激症状；グレード3～5）が34例（7%）、中等度の腸炎（ベースラインの最大6回の排便を伴う下痢、腹痛、粘血便；グレード2）が28例（5%）認められました。ヤーボイの投与を受けたすべての患者（511例）において、腸管穿孔が5例（1%）、合併症による死亡が4例（0.8%）、重度の腸炎による入院が26例（5%）認められました。中等度、重度、または生命を脅かす免疫介在性腸炎の患者62例中5例（8%）で副腎皮質ホルモン剤への反応が不十分であったため、インフリキシマブが投与されました。試験2でヤーボイ10 mg/kgの投与を受けた患者において、グレード3～5の免疫介在性腸炎が76例（16%）、グレード2の腸炎が68例（14%）で認められました。7例（1.5%）が腸管穿孔を発症し、3例（0.6%）が合併症で死亡しました。

 

免疫介在性肝炎

 

  • ヤーボイの投与により、致死例を含む免疫介在性肝炎が発現する可能性があります。毎回の投与前に肝機能検査値異常（肝臓トランスアミナーゼやビリルビン異常）や肝毒性の徴候や症状がないかどうかモニターしてください。肝毒性が認められた患者は、感染性もしくは病態の増悪要因を排除し、回復するまで肝機能検査の頻度を増やしてください。グレード2の肝毒性を発症した患者についてはヤーボイの投与を中断してください。グレード3～4の肝毒性を発症した患者についてはヤーボイの投与を完全に中止し、副腎皮質ホルモン剤（1日当たりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を開始する必要があります。肝機能検査値の継続的な改善もしくはベースラインまでの回復がみられた時点で、副腎皮質ホルモン剤の漸減を開始し、1カ月以上かけて漸減します。これまでに実施された臨床試験では、高用量の副腎皮質ホルモン剤の投与にもかかわらず重度の肝炎が持続した患者でミコフェノール酸モフェチルが投与されました。試験1でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的な肝毒性（ASTまたはALTの上昇が基準値上限（ULN）の5倍超、または総ビリルビン上昇がULNの3倍超；グレード3～5）が8例（2%）認められ、そのうち0.2%で致死的な肝不全、0.4%で入院となりました。さらに、13例（2.5%）において中等度の肝機能検査値異常（ASTまたはALTの上昇がULNの2.5倍～5倍、またはビリルビン上昇がULNの1.5倍～3倍；グレード2）の肝毒性が認められました。用量設定試験では、ヤーボイ（3mg/kg）とベムラフェニブ（960mgまたは720mgを1日2回投与）の併用投与群10例中6例で、総ビリルビン上昇の併発の有無を問わず、グレード3のトランスアミナーゼ上昇が認められました。試験2でヤーボイ10mg/kgの投与を受けた患者において、51例（11%）でグレード3～4の免疫介在性肝炎が、22例（5%）でグレード2の免疫介在性肝炎が報告されました。グレード3～4の肝炎を発症した6例の患者で実施された肝生検で中毒性もしくは自己免疫性肝炎が認められました。

 

免疫介在性皮膚炎

 

  • ヤーボイ投与により、致死例を含む免疫介在性皮膚炎が発現する可能性があります。患者に対して、皮膚炎の症状や徴候（発疹やそう痒症など）がないかどうかをモニターする必要があります。別の病因が特定されていない限り、皮膚炎の症状や徴候は、免疫介在性のものと考えるべきです。軽度から中等度の皮膚炎（限局性の皮疹やそう痒症など）を治療して、1週間以内に改善がみられなかった場合は、副腎皮質ホルモン剤の局所投与または全身投与を開始する必要があります。中等度から重度の徴候や症状が認められた場合は、ヤーボイの投与を一時中断する必要があります。重度、生命を脅かす、あるいは致死的な免疫介在性皮膚炎（グレード3～5）についてはヤーボイの投与を完全に中止、副腎皮質ホルモン剤（1日当たりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を行ってください。皮膚炎が回復した時点で、副腎皮質ホルモン剤の漸減を開始し、1カ月以上かけて漸減します。試験1でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的な免疫介在性皮膚炎（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、または真皮全層の潰瘍・壊死・水疱・出血を伴った皮疹など；グレード3～5）が13例（2.5%）認められました。そのうち、中毒性表皮壊死融解症による死亡が1例、また重度の皮膚炎による入院が1例認められました。ヤーボイ治療群において、中等度（グレード2）の皮膚炎が63例（12%）認められました。試験2でヤーボイ10mg/kgの投与を受けた患者において、19例（4%）でグレード3～4の免疫介在性皮膚炎が、99例（21%）でグレード2の皮膚炎が報告されました。

 

免疫介在性神経障害

 

  • ヤーボイ投与により、致死例を含む免疫介在性神経障害が発現する可能性があります。患者に対して、片側性もしくは両側性の衰弱、感覚変化、感覚異常などの神経障害の症状や徴候がないかどうかをモニターする必要があります。中等度の神経障害（日常生活に影響を及ぼさないもの）の患者はヤーボイの投与を一時中断する必要があります。ギランバレー症候群などの重度の神経障害（日常生活に影響を及ぼすもの）が認められた患者ではヤーボイの投与を完全に中止してください。
    重度の神経障害については適切な治療の開始が必要となり、重度の神経障害については副腎皮質ホルモン剤（1日当たりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を検討してください。試験1でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、致死的なギランバレー症候群が1例、重度の末梢運動神経障害（グレード3）が1例報告されました。これまでに実施されたヤーボイの臨床試験では、重症筋無力症、およびさらなるギランバレー症候群が報告されました。試験2でヤーボイ10mg/kgの投与を受けた患者において、8例（2%）でグレード3～5の免疫介在性神経障害が、報告され、1例の死亡例はギランバレー症候群の合併症によるものでした。1例（0.2%）でグレード2の免疫介在性皮膚炎が報告されました。

 

免疫介在性内分泌障害

 

  • 生命を脅かす場合を含む免疫介在性内分泌障害がヤーボイの投与を受けた患者において発生する可能性があります。下垂体炎、副腎機能不全（副腎クリーゼなど）、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の症状や徴候がないかどうかをモニターする必要があります。疲労、頭痛、精神状態変化、腹痛、排便異常、低血圧症、または脳転移やその他の基礎疾患などの原因に似た非特異的症状を発症する可能性があります。別の病因が特定されていない限り、症状や徴候は、免疫介在性のものと考えるべきです。臨床生検、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベル検査、および甲状腺機能検査を、ベースライン時と毎回の投与前および症状が表れた時点でモニターしてください。少数の患者で、画像検査により下垂体の腫大が確認されました。
    症状がみられる患者ではヤーボイの投与を中断し、内分泌科医への紹介を検討してください。副腎皮質ホルモン剤（1日当たりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を開始し、適切なホルモン補充療法を開始してください。試験1でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重度、または生命を脅かす免疫介在性内分泌障害（入院や緊急医療介入を要するもの、または日常生活に支障を来すもの、グレード3～4）が9例（1.8%）認められました。9例すべてに下垂体機能低下症がみられ、一部の患者は、副腎機能不全、性腺機能低下症、甲状腺機能低下症などの内分泌障害を併発していました。9例中6例は、重度の内分泌障害のために入院しました。中等度の内分泌障害（ホルモン補充療法や医療介入を要するもの、グレード2）が12例（2.3%）認められ、それらは甲状腺機能低下症、副腎機能不全、下垂体機能低下症であり、甲状腺機能亢進症とクッシング症候群もそれぞれ1例みられました。免疫介在性内分泌障害の発症までの期間中央値は、ヤーボイの投与開始から2.5カ月であり、投与開始から4.4カ月経過して発現した症例もありました。試験2でヤーボイ10mg/kgの投与を受けた患者において、39例（8%）でグレード3～4の免疫介在性内分泌障害が、93例（20%）でグレード2の免疫介在性内分泌障害が認められました。グレード3～4の内分泌障害を発症した39例の患者のうち、35例が下垂体機能低下症（副腎機能不全、性腺機能不全、または甲状腺機能低下症などの、1つ以上の二次的な内分泌障害を併発）を、3例が甲状腺機能亢進症を、1例が甲状腺機能低下症を発症しました。免疫介在性内分泌障害の発症までの期間中央値は、2.2カ月（2日～8カ月の範囲）でした。39例のうち27例（69.2%）が免疫介在性内分泌障害で入院しました。グレード2の免疫介在性内分泌障害を発症した93例の患者のうち、74例が下垂体機能低下症（副腎機能不全、性腺機能不全、または甲状腺機能低下症などの、1つ以上の二次的な内分泌障害を併発）を、9例が原発性甲状腺機能低下症を、3例が甲状腺機能亢進症を、3例が甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症を併発した甲状腺炎を、2例が性腺機能不全を発症し、1例が甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症を併発し、1例がグレーブス眼症を発症しました。グレード2の免疫介在性内分泌障害の発症までの期間中央値は、2.1カ月（9日～19.3ヵ月の範囲）でした。

 

眼症状を含むその他の免疫介在性副作用

 

  • 臨床的に重大な、もしくは重度の免疫介在性副作用が認められた場合、ヤーボイの投与を完全に中止してください。重症の免疫介在性副作用については副腎皮質ホルモン剤（1日当たりプレドニゾン1～2mg/kg相当）の全身投与を開始してください。ぶどう膜炎、虹彩炎または上強膜炎については副腎皮質ホルモン点眼薬を投与してください。局所免疫抑制療法に不応の免疫介在性眼疾患についてはヤーボイの投与を完全に中止してください。試験1では、以下の臨床的に重大な免疫介在性副作用がヤーボイ投与群の1%未満で認められました；腎炎、肺臓炎、髄膜炎、心膜炎、ぶどう膜炎、虹彩炎症、溶血性貧血。試験2では、特定されたものとして、以下の臨床的に重大な免疫介在性副作用がヤーボイ投与群の1%未満で認められました；好酸球増加、膵炎、髄膜炎、肺臓炎、サルコイドーシス、心膜炎、ぶどう膜炎、および致死的な心筋炎。0.1～20mg/kgの用量でヤーボイを投与した21の用量範囲探索試験（2,478例）では、以下の免疫介在性副作用と考えられる事象が1%未満で認められました；血管障害、側頭動脈炎、血管炎、リウマチ性多発筋痛、結膜炎、眼瞼炎、上強膜炎、強膜炎、虹彩炎症、白血球破砕性血管炎、多形紅斑、乾癬、関節炎、自己免疫性甲状線炎、感音性聴力低下、自己免疫性中枢神経症（脳炎）、筋炎、多発性筋炎、眼性筋炎、溶血性貧血、および腎炎。

 

胚・胎児毒性

 

  • 作用機序に基づき、ヤーボイを妊婦に投与した場合、胎児に影響を及ぼす可能性があります。ヤーボイの影響は妊娠の第2および第3三半期でより大きいと考えられています。妊婦に対しては胎児への潜在的リスクを説明してください。妊娠可能な女性に対しては、ヤーボイを含む併用療法の投与を受けている期間およびヤーボイを最後に投与してから3カ月間、効果的な避妊法を用いるよう助言してください。

 

授乳

 

  • ヤーボイの母乳中への移行については確認されていません。ヤーボイ投与中および最後に投与してから3ヵ月間は授乳を中止するよう助言してください。

 

一般的な副作用

 

  • ヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において最もよくみられた副作用（5%以上）は、疲労（41%）、下痢（32%）、そう痒症（31%）、発疹（29%）、大腸炎（8%）でした。ヤーボイ10mg/kgの投与を受けた患者において最も一般的（5%以上）にみられた副作用は、発疹（50%）、下痢（49%）、疲労（46%）、そう痒症（45%）、頭痛（33%）、体重減少（32%）、悪心（25%）、発熱（18%）、腸炎（16%）、食欲減退（14%）、嘔吐（13%）、および不眠（10%）でした。

 

オプジーボ（ニボルマブ）の適応および重要な安全性情報

 

詳細は、米国におけるオプジーボの添付文書をご覧ください。

 

適応

 

オプジーボ®（ニボルマブ）は、単剤として、イピリムマブでの治療後、かつ、BRAF V600 変異陽性の場合は、BRAF 阻害薬での治療後に病勢進行が認められた切除不能または転移性悪性黒色腫、およびイピリムマブとの併用療法でBRAF V600 野生型の悪性黒色腫患者を適応としています。この適応は、奏効率と奏効期間に基づき、迅速審査にて承認されました。これらの適応の承認の継続条件は、検証試験において臨床的有用性を証明し記載することです。オプジーボは、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に進行・再発が認められた非小細胞肺がん患者を適応としています。EGFR 変異または ALK 転座を有する患者さんは、オプジーボによる治療の前に、FDA が承認した治療を行い、病勢進行が認められた場合に限られます。

 

重要な安全性情報

 

警告：免疫介在性副作用

ヤーボイの投与により、重度もしくは致死性の免疫介在性副作用が発現する可能性があります。このような免疫介在性反応は、どの器官でも起こり得ますが、最もよくみられる重度の免疫介在性副作用は、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死融解症など）、神経障害、内分泌障害です。これらの免疫介在性反応の大部分は治療中に発現しましたが、ヤーボイ投与中止後、数週間から数カ月経過してから発現する例も少数みられました。
重度の免疫介在性反応が認められた場合には、ヤーボイを完全に中止し、高用量の副腎皮質ホルモン剤の全身投与を開始する必要があります。
投与中の患者に対しては、ベースライン時と毎回の投与前に、腸炎、皮膚炎、神経障害、および内分泌障害の徴候や症状がないかどうかを評価し、肝機能検査、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベル、および甲状腺機能検査を含む臨床検査値の評価を、ベースラインおよび投与ごとに行う必要があります。
重度の免疫介在性反応が認められた場合には、ヤーボイを完全に中止し、高用量の副腎皮質ホルモン剤の全身投与を開始する必要があります。

 

免疫介在性肺臓炎

 

  • オプジーボの投与に関連し、致死的なケースを含む重度の肺臓炎または間質性肺疾患が認められました。固形がんを有する臨床試験被験者において、致死的な免疫介在性肺臓炎は、オプジーボ単剤投与群の0.5%（978例中5例）で認められました。肺臓炎のX線画像の徴候や症状がないか、患者さんをモニターしてください。グレード2以上の肺臓炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード3または4の肺臓炎については、オプジーボの投与を完全に中止し、グレード2については消失するまでオプジーボの投与を中断してください。CheckMate-037試験において、間質性肺炎を含む肺臓炎がオプジーボ群の3.4%（268例中9例）で報告され、化学療法群では、102例中1例も報告されませんでした。免疫介在性の肺臓炎はオプジーボの投与を受けた患者の2.2％（268例中6）で認められました。グレード3が1例、グレード2が5例でした。CheckMate-057試験において、間質性肺疾患を含む、免疫媒介単剤としてオプジーボの投与を受けた患者の3.4％（287例中10例）で、グレード3が5例、グレード2が2例、グレード1が3例でしたCheckMate -069 試験（94名）および追加の用量探索臨床試験（94名）を通じて、オプジーボとヤーボイを併用投与された悪性黒色腫患者188名において、致死的な免疫介在性の肺臓炎は患者の0.5％（188例中1例）で認められました。CheckMate 069試験では更に6例で呼吸器症状が回復することなく死亡しました。CheckMate -069 試験では、間質性肺疾患を含む肺臓炎がオプジーボとヤーボイの併用投与群の10%（94例中9 例）で認められ、ヤーボイ投与群では2.2％（46例中1例）で認められました。免疫介在性の肺臓炎はオプジーボとヤーボイの併用投与を受けた患者の6%（94例中6例）で認められ、うちグレード5は1例、グレード3は2例、グレード2は3例でした。

 

免疫介在性大腸炎

 

  • 免疫介在性大腸炎がオプジーボの投与により発現する可能性があります。大腸炎について、患者さんをモニターしてください。グレード2（5日間以上持続した場合）、3または4の大腸炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。単剤投与の場合、グレード2または3については、投与を中断します。グレード3または4、再発性の大腸炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。ヤーボイとの併用投与の場合、グレード2についてはオプジーボの投与を中断し、グレード3または4、再発性の大腸炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。CheckMate-037試験において、オプジーボ群の21%（268例中57例）、化学療法群の18%（102例中18例）で大腸炎/下痢が認められました。免疫介在性大腸炎はオプジーボの投与を受けた患者の 2.2％（268 例中 6 例）で認められ、うち、グレード 3 は 5 例、グレード 2 は 1 例でした。CheckMate -057 試験では、下痢や大腸炎がオプジーボ群の 17％（287 例中 50 例）で認められました。免疫介在性大腸炎は患者の 2.4％（287 例中 7 例）で認められ、うち、グレード 3 は 3 例、グレード 2 は 2 例、グレード 1 は 2 例でした。CheckMate -069 試験では、オプジーボとヤーボイの併用投与を受けた患者の57%（94 例中54 例）、ヤーボイ投与群の46％（46例中21例）で大腸炎または下痢が認められました。免疫介在性大腸炎は、オプジーボとヤーボイの併用投与を受けた患者の33%（94 例中31 例）で認められ、うち グレード4は1例、グレード3は16例、グレード2は9例、グレード1は5例でした。
    異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重篤、生命を脅かす、あるいは致死的（ベースラインを7回以上上回る下痢、発熱、腸閉塞、腹膜刺激症状、グレード3～5）な免疫介在性腸炎が34例（7%）で認められました。臨床試験全体（511例）でヤーボイを投与された患者において、5例（1%）で腸穿孔が認められ、4例（0.8%）が合併症で死亡し、26例（5%）が重度の腸炎により入院しました。

 

免疫介在性肝炎

 

  • 免疫介在性肝炎がオプジーボの投与により発現する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、肝機能検査値異常がないかどうかモニターしてください。グレード2以上のトランスアミナーゼ上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2については投与を中断し、グレード3または4の免疫介在性肝炎については投与を完全に中止してください。CheckMate-037試験において、肝機能検査値異常は、オプジーボ群の方が化学療法群よりも多くみられ、AST上昇（オプジーボ群28%に対して化学療法群12%）、アルカリホスファターゼ（ALP）上昇（オプジーボ群22%に対して化学療法群13%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（オプジーボ群16%に対して化学療法群5%）、総ビリルビン上昇（オプジーボ群9%に対して化学療法群0）となりました。免疫介在性肝炎はオプジーボの投与を受けた患者の 1.1％（268 例中3 例）で認められました。グレード 3 が 2 例、グレード 2 が 1 例でした。CheckMate -057 試験では、1 人の患者（0.3％）が、免疫介在性肝炎を発症しました。CheckMate -069 試験では、免疫介在性肝炎は、オプジーボとヤーボイの併用投与を受けた患者の15%（94 例中14 例）で認められ、うち グレード4は3例、グレード3は9例、グレード2は2例でした。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的な肝毒性（ASTまたはALTの上昇が基準値上限（ULN）の5倍超、または総ビリルビン上昇がULNの3倍超、グレード3～5）が8例（2%）認められ、そのうち0.2%で致死的な肝不全、0.4%で入院しました。

 

免疫介在性皮膚炎

 

  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的な免疫介在性皮膚炎（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、または真皮全層の潰瘍・壊死・水疱・出血の兆候によって悪化した皮疹など、グレード3～5）が13例（2.5%）認められました。中毒性表皮壊死融解症による死亡が1例（0.2%）認められました。他に、重度の皮膚炎により、1例が入院しました。

 

免疫介在性神経障害

 

  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ（3mg/kg）の投与を受けた患者において、重度、生命を脅かす、あるいは致死的なギランバレー症候群が1例、重度の（グレード3）末梢運動神経障害が1例認められました。

 

免疫介在性内分泌障害

 

  • 下垂体炎、副腎機能不全、甲状腺障害がオプジーボの投与により発現する可能性があります。投与中および投与後に、下垂体炎や副腎機能不全の兆候や症状、甲状腺障害がないか、投与前および投与中定期的に患者さんをモニターしてください。グレード2以上の下垂体炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2または3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。グレード3または4の副腎機能不全については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2については投与を中断し、グレード3または4については投与を完全に中止してください。甲状腺機能低下症については、ホルモン補充療法を行います。甲状腺機能亢進症をコントロールのためには、内科的治療を開始してください。
  • CheckMate -069 試験では、下垂体炎がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の13％（94名中12名）で認められ、うち グレード3は2例、グレード2は10例でした。
    CheckMate -069 試験では、副腎機能不全がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の9％（94名中8名）で認められ、うち グレード3は3例、グレード2は4例、グレード1は1例でした。CheckMate -069 試験では、甲状腺機能低下症がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の19％（94名中18名）で認められ、グレード3の自己免疫甲状腺炎の1例を除き、すべて重篤度はグレード1または2でした。グレード1の甲状腺機能低下症が、オプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の2.1％（94名中2名）で認められました。CheckMate-037試験において、甲状腺機能低下症は、オプジーボ群の8%（268例中21例）で報告され、化学療法群では、102例中1例も報告されませんでした。グレード1または2の甲状腺機能亢進症は、オプジーボ群の3%（268例中8例）、化学療法群の1%（102例中例1）で認められました。CheckMate -057 試験では、オプジーボ単剤投与の患者のうち、甲状腺機能低下症は甲状腺炎を含め 7％（287 例中 20 例）で認められ、甲状腺刺激ホルモンの上昇は 17％で認められました。グレード 1 または 2 の甲状腺機能亢進症は患者の 1.4％（287 例中 4例）で認められました。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイの投与を受けた患者において、重度、または生命を脅かす免疫介在性内分泌障害（入院や緊急の医療介入を要するもの、または日常生活に支障を来すもの、グレード3～4）が9例（1.8%）認められました。9例すべてに下垂体機能低下症がみられ、一部は、副腎機能不全、性腺機能低下症、甲状腺機能低下症などの内分泌障害を併発していました。9例中6例は、重度の内分泌障害のために入院しました。

 

免疫介在性腎炎および腎機能障害

 

  • 免疫介在性腎炎がオプジーボの投与により発現する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、血清クレアチニン上昇がみられないかどうかモニターしてください。グレード2または3の血清クレアチニン上昇については、投与を中断し、副腎皮質ホルモン剤を投与します。悪化した場合、または改善がみられない場合は、投与を完全に中止してください。グレード4の血清クレアチニン上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、投与を完全に中止してください。CheckMate-037試験において、クレアチニン値上昇は、オプジーボ群の方が化学療法群よりも多くみられました（オプジーボ群13%に対して化学療法群9%）。グレード 2または 3 の免疫介在性腎炎または腎機能障害が 0.7％（268 例中 2 例）で認められました。CheckMate-057 試験では、グレード 2 の免疫介在性腎機能障害がオプジーボ単剤投与の患者の 0.3％（287 例中1 例）で認められました。
    CheckMate -069 試験では、グレード2かそれ以上の免疫介在性腎炎および腎機能障害が2.1％（94例中2例）で認められ、うち1例は腎機能障害が改善することなく死亡しました。

 

免疫介在性発疹

 

  • 免疫介在性発疹がオプジーボの投与により発現する可能性があります。発疹に対して患者さんをモニターしてください。グレード3または4の発疹については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。CheckMate-037試験における発疹の発現率は21%、グレード3または4の発現率は0.4%でした。CheckMate -057 試験では、グレード 3 の 4 例を含め、免疫介在性の発疹がオプジーボ単剤投与の患者の 6％（287 例中 17 例）で認められました。CheckMate -069 試験では、免疫介在性発疹がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の37％（94名中35名）で認められうちグレード3が6例、グレード2が10例、グレード1が19例でした。

 

免疫介在性脳炎

 

  • オプジーボの投与により免疫介在性脳炎が発現する可能性があります。中等度から重度の神経的な徴候や症状を新たに発症した患者に対してはオプジーボの投与を中断し、その他の原因を除外するために評価してください。その他の原因が除外された場合には、免疫介在性脳炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、オプジーボの投与を完全に中止してください。臨床試験において単剤またはイピリムマブとの併用でオプジーボの投与を受けた8,490人の患者さんの1%未満で脳炎が認められました。CheckMate -057試験では、オプジーボの投与を受けた患者さん1例（0.3%）で致死的な辺縁系脳炎が発現しました。

 

その他の免疫介在性副作用

 

  • 副作用の重篤度に基づき、投与を完全に中止または中断し、高用量の副腎皮質ホルモン剤を投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始してください。次の免疫介在性副作用がオプジーボ単剤投与を受けた患者（555 例）の 2%未満で認められました。：ブドウ膜炎、膵炎、顔面および外転神経不全麻痺、脱髄、自己免疫性神経障害、運動機能障害および血管炎。オプジーボが 3 mg/kg と 10mg/kg 単剤投与された臨床試験で、臨床的に著しく認められた次の免疫介在性の副作用が確認されました。：糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシスおよび筋無力症候群。CheckMate -069 試験では、次の臨床的に著しい免疫介在性副作用がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の1％で認められました。ギランバレー症候群、下垂体機能低下症。次の臨床的に著しい免疫介在性副作用がオプジーボとヤーボイの併用療法の臨床試験で確認されました。：ブドウ膜炎、サルコイドーシス、十二指腸炎、膵炎、および胃炎。

 

インフュージョン・リアクション

 

  • 重度のインフュージョン・リアクションは、オプジーボの臨床試験において患者の1％未満で報告されています。CheckMate－057試験では、、グレード2が患者の1％（287例中3例）で認められました。チェックメイト069で、グレード2のインヒュージョン・リアクションはヤーボイとオプジーボの併用療法を受けた患者の3％（94例中3例）で認められました。重度または生命を脅かすインフュージョン・リアクションの患者では、オプジーボの投与を中止します。軽度または中等度のインフュージョン・リアクションを有する患者は、中断もしくは投与速度を低下させます。

 

胚・胎児毒性

 

  • 作用機序に基づき、オプジーボとヤーボイには、妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性には、胎児へのリスクを説明してください。妊娠の可能性がある女性には、オプジーボを含む併用療法の投与を受けている期間、および最後に投与してから少なくとも5カ月間は、効果的な避妊法を用いるよう助言してください。

 

授乳

 

  • オプジーボまたはヤーボイの母乳中への移行については確認されていません。抗体を含む多くの薬剤は母乳に移行します。オプジーボを含む治療は、授乳中の乳児に重度の副作用を引き起こす可能性があるため、治療中は授乳を中止するよう助言してください。妊婦にはヤーボイの投与を受けている期間、および最後に投与してから少なくとも3カ月間は、授乳を中止するよう助言してください。

 

重度の副作用

 

  • CheckMate-037試験において、オプジーボ投与群の41%で重度の副作用が認められました。グレード 3 または 4 の副作用はオプジーボ群の 42%で認められました。オプジーボ投与群の 2%以上 5%未満で最も多く報告されたグレード 3 または 4 の副作用の内、腹痛、低ナトリウム血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、そしてリパーゼ上昇でした。CheckMate-057試験において、重度の副作用は、オプジーボ群の47%で認められました。患者群の2%以上で報告された副作用の内、最も多く報告された重度の副作用は呼吸困難、肺炎、慢性閉塞性肺疾患の悪化、肺臓炎、高カルシウム血症、胸水、喀血、そして疼痛でした。CheckMate -069 試験では、重度の副作用は、オプジーボの投与を受けた患者の62%で認められました。ヤーボイとの併用療法では、報告された最も多く発生する重度の副作用は、ヤーボイ単剤療法と比べて、大腸炎（17％対9%）、下痢（9％対7%）、発熱（6％対7%）および肺臓炎（5％対0）でした。

 

一般的な副作用

 

  • CheckMate-037試験で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、発疹（21%）でした。CheckMate-057試験で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労（49%）、筋骨格痛（36%）、咳（30％）、食欲減退（29%）、便秘（23%）でした。CheckMate -069 試験では、オプジーボとヤーボイの併用投与で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、ヤーボイ単剤療法と比べて、発疹（67％対57％）、そう痒症（37％対26％）、頭痛（24％対20％）、嘔吐（23％対15％）および大腸炎（22％対11％）でした。
    　異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ（3 mg/kg）の投与を受けた患者において、最も一般的（5%以上）にみられた副作用は、疲労（41%）、下痢（32%）、そう痒症（31%）、発疹（29%）、大腸炎（8%）でした。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社について

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。詳細については、www.bms.com＜米国本社のウェブサイト（英語）＞またはツイッター（http://twitter.com/bmsnews）をご覧ください。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の将来予測等に関する記述

 

本プレスリリースは、医薬品の研究、開発、および販売について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。そうした将来予測に関する記述は現在の予想に基づくものであり、遅延、転換または変更を来たす内在的リスクと不確実性を伴っており、実際の成果または業績が現在の予想と大きく異なる結果となる可能性があります。将来予測に関するいかなる記述も保証されるものではありません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の事業に影響を与える多くの不確定要素、特にブリストル・マイヤーズ スクイブ社の2014年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新する義務を負うものではありません。