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ブリストル・マイヤーズスクイブとアッヴィ、「Empliciti」（一般名：エロツズマブ）について、1から3種類の前治療歴を有する多発性骨髄腫患者の治療薬としてFDA承認を取得

2015/12/08

※本資料は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ社が2015年11月30日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。

多発性骨髄腫に対して承認された初めて、そして唯一の免疫賦活性抗体
Emplicitiとレナリドミドおよびデキサメタゾン（Rd）との併用療法において、Rdのみと比較して、2年にわたる有意な無増悪生存期間（PFS）ベネフィットを示したELOQUENT-2試験を承認根拠としています。（ハザード比0.70 [95%信頼区間：0.57, 0.85; p = 0.0004]）

（ニュージャージー州プリンストン、2015年11月30日）－ブリストル・マイヤーズスクイブ社（NYSE：BMY）とアッヴィ（NYSE：ABBV）は、本日、米国食品医薬品局（FDA）が「Empliciti」（一般名：エロツズマブ）を多発性骨髄腫治療薬として、1種類から3種類の前治療歴を有する患者さんに対して、レブラミド（一般名：レナリドミド）およびデキサメタゾンとの併用療法（ERd）として、承認したと発表しました。多発性骨髄腫に対する免疫賦活性抗体として初めて、そして唯一の承認は、ERd併用療法が、Rdのみと比較して、病勢進行リスクまたは死亡リスクを30％低減した（ハザード比0.70 [95%信頼区間：0.57, 0.85; p = 0.0004]）、無作為化第Ⅲ相臨床試験であるELOQUENT-2試験のデータを根拠としています。

主要評価項目は、ハザード比で評価される無増悪生存期間（PFS）、および奏効率（ORR）でした。最低2年間の追跡調査期間中のERd群とRd群のPFS率は、1年時点がそれぞれ68％と57％、2年時点がそれぞれ41％と27％となり、ERdが期間を通して有意なPFSベネフィットを示しました。ERd群はORRで78.5％を達成し（95%信頼区間：73.6% - 82.9%）、Rd群の65.5％（95%信頼区間：60.1% - 70.7%）に対し、ORRを有意に改善しました。最も頻繁に（20％以上で）みられた有害事象は、ERd群とRd群でそれぞれ、疲労（61.6%に対し51.7%）、下痢（46.9%に対し36.0%）、発熱（37.4%に対し27.1%）、便秘（35.5%に対し27.1%）、咳（34.3%に対し18.9%）、末梢神経障害（26.7%に対し17.4%）、鼻咽頭炎（24.5%に対し19.2%）、上部呼吸器感染症（26.7%に対し17.4%）、食欲減退（20.8%に対し12.6%）、肺臓炎（20.1%に対し14.2%）でした。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社エグゼクティブ・バイス・プレシデント兼 CSO のフランシス・カス、MB BChir、FRCP は次のように述べています。「ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、最も治療が困難ながんの患者さんに対する見込みを変えつつある、がん治療における革命をリードしています。本日『Empliciti』が承認されたことにより、多発性骨髄腫の患者さんに当社のがん免疫療法をお届けできることを喜ばしく思っています。『Empliciti』は免疫系を直接的に活性化させ、再発または難治性の多発性骨髄腫患者さんの骨髄腫細胞を攻撃するという、これまでとは根本的に異なるアプローチで、必要とする患者さんの予後を改善します」。

「Empliciti」は点滴静注用として、300 mgおよび400 mgバイアルで発売されます。「Empliciti」は、48時間以内に出荷開始される予定です。「Empliciti」は、欧州医薬品庁（EMA）でも審査中で、迅速審査の対象にもなっています。

有害事象による中止率は低く、ERdと比較群であるRdで同等でした（6.0％に対して6.3％）。ERdには、以下の警告と注意があります；infusion reaction、感染症、二次発がん、肝毒性、完全奏効の見極めに関する干渉、妊娠および生殖能を有する男女有害事象、および有害事象。詳細は「重要な安全性情報」の項目および下記添付文書へのリンクをご参照ください。

エモリー大学医学部ウインシップがん研究所の最高医学責任者であるSagar Lonial医学博士は次のように述べています。「多発性骨髄腫は依然として多くの場合治癒が難しいとされており、診断から5年間に生存している患者さんは半数に過ぎません。エロツズマブ（Empliciti）の承認は、患者さんの生存期間を病勢進行することなく延長する治療の選択肢を一刻も早く必要としている多発性骨髄腫関係者に、新たな希望を与えるものです」。

アッヴィの研究開発担当上級副社長兼最高科学責任者のMichael Severino医学博士は次のように述べています。「Emplicitiをレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用は、多発性骨髄腫の患者さん、およびその治療にあたる医療関係者にとって重要な新しい治療選択肢となります。アッヴィは、ブリストル・マイヤーズスクイブとの提携を通して、この新しい治療薬を再発または難治性の多発性骨髄腫患者さんにお届けできることを嬉しく思っています」。

ELOQUENT-2試験について

ELOQUENT-2 （CA204-004）試験は、再発または難治性の多発性骨髄腫患者に対して、「Empliciti」とレナリドミドおよびデキサメタゾンとの三剤併用と、レナリドミドとデキサメタゾンのみの二剤併用とを比較する無作為化非盲検第Ⅲ相臨床試験です。この試験には、1から3種類の前治療歴を有する患者646名が登録されました。患者さんは、「Empliciti」 10 mg/kg とレナリドミドおよびデキサメタゾンを三剤併用する群（ERd）と、レナリドミドとデキサメタゾンのみの二剤併用群（Rd）のいずれかに、1：1の割合で無作為割り付けされ、病勢進行もしくは耐容不能な毒性が生じるまで4週間サイクルで投与されました。ベースライン時点での患者さんの疾患背景と特性は、治療群間でバランスが取れており、65歳以上、細胞遺伝学的に高リスク、さらに／または、最後の治療後に再発した患者さんが相当数含まれていました。治験患者に対する最低追跡調査期間は24カ月でした。主要評価項目は、盲検の独立評価委員会が欧州血液骨髄移植グループが評価した、ハザード比で評価されるPFSおよびORRでした。ELOQUENT-2試験の結果は、2015年6月2日にニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン誌に掲載されました。

臨床試験では、ERd三剤併用療法が、Rdのみの併用療法に対して、病勢進行リスクを30%低減しました（ハザード比 0.70 [95%信頼区間：0.57, 0.85; p = 0.0004]）。さらに、ERd群とRd群のPFS率は、1年時点がそれぞれ68％と57％、2年時点がそれぞれ41％と27％でした。ERd三剤併用療法はORRが78.5％（95%信頼区間：73.6% から 82.9%）となり、Rd群の65.5％（95%信頼区間：60.1% から 70.7%）に対して有意にORRを改善しました。ERd群のPFS中央値は19.4カ月（95%信頼区間：16.6から22.2）、Rd群は14.9カ月（95％信頼区間：12.1から17.2）でした。中間解析時点では、死亡はERd群がRd試験群よりも少なくなりました（それぞれ94例[29%]に対して116例[36%]）。

最も頻繁にみられた重度の有害事象はERd群とRd群でそれぞれ、肺炎（15.4%に対し11%）、発熱（6.9%に対し4.7%）、呼吸器感染症（3.1%に対し1.3%）、貧血症（2.8%に対し1.9%）、肺塞栓症（3.1%に対し2.5%）、急性腎不全（2.5%に対し1.9%）でした。最も多く認められた（20％以上）有害事象はERd群とRd群でそれぞれ、疲労（61.6%に対し51.7%）、下痢（46.9%に対し36.0%）、発熱（37.4%に対し24.6%）、便秘（35.5%に対し27.1%）、咳（34.3%に対し18.9%）、末梢神経障害（26.7%に20.8%）、鼻咽頭炎（24.5%に対し19.2%）、上部呼吸器感染症（22.6%に対し17.4%）、食欲減退（20.8%に対し12.6%）、そして肺炎（20.1%に対し14.2%）でした。infusion reactionは、ERd群の10％で発生し、全てグレード3以下（グレード3が1％、グレード4が0％）で、管理可能でした。患者さんの1％がinfusion reactionにより投与中止となり、患者さんの5%が中央値で25分間、Emplicitiの投与中断となりました。ベースラインから悪化し、かつERd群の10％以上で発生し、Rdの患者さんよりも5％以上高い確率で発生したグレード3または4の臨床検査値異常は、リンパ球減少症（76.7%に対し48.7%）、白血球減少症（32.4%に対し25.6%）、高血糖症（17.0%に対し10.2%）、低カルシウム血症（11.3%に対し4.7%）でした。全体として、有害事象により治療中止に至った患者さんの割合はERd群とRd群で同様でした（それぞれ6.0%に対し6.3%）。

多発性骨髄腫研究振興財団のWalter M. Capone最高執行責任者兼プレジデントは次のように述べています。「Emplicitiの承認は、多発性骨髄腫の治療における革新的な前進です。再発した患者さんにとって、この新しい免疫療法を受け、恩恵を受けられる、素晴らしいチャンスです」。

「Empliciti」について

エロツズマブは細胞表面の糖タンパクであるSignaling Lymphocyte Activation Molecule Family member 7（SLAMF7）を特異的に標的とする免疫賦活抗体です。SLAMF7は染色体異常にかかわらず、骨髄腫細胞に発現します。また、ナチュラルキラー（NK）細胞や形質細胞上に、そしてより低いレベルで造血系の分化細胞における特定の免疫細胞サブセットに発現します。

「Empliciti」は、二重の作用機序で働きます。SLAMF7経路を経由しナチュラルキラーを介して細胞免疫系を直接的に活性化します。「Empliciti」は骨髄腫細胞上のSLAMF7をも標的とし、抗体依存型細胞毒性でナチュラルキラー細胞介在性破壊のために悪性腫瘍細胞にタグ付けします。
ブリストル・マイヤーズスクイブとアッヴィは「Empliciti」を共同で開発しており、商業的活動はブリストル・マイヤーズスクイブが単独で行っています。

承認に先立ち、「Empliciti」は、1種類から3種類の前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療用として、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用としてFDAによりブレークスルー・セラピー（画期的治療薬）に指定されました。FDAによると、ブレークスルーセラピーの指定は、深刻な、あるいは命にかかわる疾患の薬剤の開発および審査の促進を目的としています。この指定を受けるためには、当該薬剤が現在の治療法と比べて、1つ以上の臨床的に重要なエンドポイントにおいて、顕著な改善をもたらすことを示唆する予備的な臨床的エビデンスが必要です。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社の患者支援プログラム

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。
ブリストル・マイヤーズスクイブ社は「Empliciti」の治療を通して患者さんを支援することに取り組んでいます。支援や援助のために、患者さんと医師は1-844-EMPLICITIに電話することができます。この電話番号は、患者さんと医師に一連の支援サービスをワンストップで提供します。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社のAccess Supportについて

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。
ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、患者さんが「Empliciti」を利用できるようにするため、そして患者さんや医療従事者が利用できるように支援する様々なプログラムを実施しています。BMS Access Supportは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の償還支援プログラムで、給付審査、事前認可の促進、申請支援、患者さんの実費負担支援などを含む償還支援によって、BMSの医薬品を利用することをサポートし、治療を受けるまでの期間を早めることを目的として構成されています。BMS Access Supportは、初期診断や、臨床試験からの移行支援など、治療期間全体を通して患者さんと医療関係者をサポートします。償還支援プログラムの詳細については、電話（1-800-861-0048）でお問い合わせいただくか、またはwww.bmsaccesssupport.comをご覧ください。「Empliciti」の償還情報を必要とする医療関係者は、www.bmsaccesssupportoncology.comからBMSのアクセスサポート製品セクションをご覧ください。

多発性骨髄腫について

多発性骨髄腫は、血液のがんであり、骨髄で増殖します。骨髄の軟質中心部にある形質細胞ががん化して無制限に増殖することで発症します。多発性骨髄腫の一般的な症状は、骨痛、疲労、腎障害、および感染症です。

多発性骨髄腫の治療法はこの10年で進歩を遂げましたが、診断後5年以上生存している患者は50%未満です。多くの患者さんに共通する特徴は、寛解と再発の繰り返しです。一時的に治療を中止しても、結局はすぐに治療を再開することになります。推計によると、世界で年間114,200例が新たに診断されており、世界で年間80,000名以上が死亡しています。

EMPLICITI（一般名elotuzumab）の適応および重要な安全性情報

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。
詳細は、添付文書をご覧ください。

適応

EMPLICITI™（一般名：elotuzumab）は、1から3種類の前治療歴を有する多発性骨髄腫患者の治療用として、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用を適応としています。

重要な安全性情報

Infusion reaction

多発性骨髄腫患者（365名）を対象とした臨床試験において、EMPLICITIは、infusion reactionを引き起こしました。共通の症状には、発熱、悪寒、高血圧などがあります。投与時に徐脈および低血圧も発症しました。臨床試験では、患者の5%において、infusion reactionを原因とするEMPLICITIの投与中断（中央値25分間）、患者の1%において、infusion reactionを原因とする投与中止が必要となりました。infusion reactionが見られた患者のうち、70%（33例中23例）で初回投与時に認められました。グレード2以上のinfusion reactionが認められた場合、EMPLICITIの投与を中断し、適切な医学的対症療法を行ってください。infusion reactionが再発した場合はEMPLICITIの投与を中止し、同日の再開は行わないでください。重度のinfusion reactionが認められた場合は、EMPLICITIの投与を完全に中止し、応急処置を行ってください。
EMPLICITIを投与する前に、デキサメタゾン、H1阻害薬、H2阻害薬、およびアセトアミノフェンの前投与を行ってください。

感染症

EMPLICITI およびレナリドミドとデキサメタゾン三剤併用群（ERd）の81.4%、レナリドミドとデキサメタゾン二剤併用群（Rd）の74.4%で感染症が報告されました。グレード3～4の感染症は、ERd群の28%、Rd群の24.3%で発生しました。日和見感染症は、ERd群の22%、Rd群の12.9%で報告されました。真菌感染症は、ERd群の9.7%、Rd群の5.4%で発生しました。帯状疱疹は、ERd群の13.5%、Rd群の6.9%で認められました。感染症による投与中止は、ERd群の3.5%、Rd群の4.1%で発生しました。致死的な感染症は、ERd群の2.5%、Rd群の2.2%で発生しました。感染症の発症がないかどうか患者をモニターし、迅速に対処してください。

二次発がん

浸潤性二次発がん（SPM）の発生率は、ERd群で9.1%、Rd群で5.7%でした。血液がんの発生率は、ERd群とRd群で同じでした（1.6%）。固形がんは、ERd群の3.5%、Rd群の2.2%で報告されました。皮膚がんは、ERd群の4.4%、Rd群の2.8%で報告されました。SPMの発現がないかどうか患者をモニターしてください。

肝毒性

肝毒性と一貫する肝酵素の上昇（AST/ALTが上限の3倍以上、総ビリルビンが上限の2倍以上、アルカリホスファターゼが上限の2倍以上）の発生率は、ERd群で2.5%、Rd群で0.6%でした。肝毒性が認められた2例が投与を中止しましたが、8例中6例は、上昇が回復したため、投与を継続しました。肝酵素を定期的にモニターしてください。グレード3以上の肝酵素上昇が認められた場合は、EMPLICITIの投与を中止してください。ベースライン値に回復したら、投与を継続するかどうか検討してください。

完全奏効の評価に関する干渉

EMPLICITIは、ヒト化IgGカッパモノクローナル抗体であり、内在性タンパク質を臨床的にモニターするための血清タンパク電気泳動法と免疫固定法のどちらでも検出される可能性があります。この干渉は、IgGカッパ骨髄腫タンパク質を有する患者の完全奏効の評価、および完全奏効からの再発の評価に影響を及ぼす可能性があります。

妊婦および生殖能を有する男女

EMPLICITIに関し、妊婦における薬剤関連リスクについての研究結果は存在していません。
レナリドミドに関連した重度の生命に関わる先天的欠損症胎児毒性を生じるリスクがあるため、妊婦への投与は禁忌となります。血液および/または精子中に薬剤が存在および移行することを原因とする避妊の必要性および献血・精子提供の禁止、ならびその他の詳細情報については、レナリドミドの処方情報の全文を参照してください。

有害事象

EMPLICITI + レナリドミド/デキサメタゾン併用群の約10%でinfusion reactionが報告されました。報告されたinfusion reactionはすべてグレード3以下でした。グレード3のinfusion reactionの発生率は1%でした。
重度の有害事象は、ERd群の65.4%、Rd群の56.5%で発生しました。ERd群においてRd群よりも多く報告された重度の有害反応はそれぞれ、肺炎（15.4%に対し11%）、発熱（6.9%に対し4.7%）、呼吸器感染症（3.1%に対し1.3%）、貧血症（2.8%に対し1.9%）、肺塞栓症（3.1%に対し2.5%）、急性腎不全（2.5%に対し1.9%）でした。
最も一般的に報告された有害反応（20%以上）はそれぞれ、疲労（61.6%に対し51.7%）、下痢（46.9%に対し36.0%）、発熱（37.4%に対し24.6%）、便秘（35.5%に対し27.1%）、咳（34.3%に対し18.9%）、末梢神経障害（26.7%に20.8%）、鼻咽頭炎（24.5%に対し19.2%）、上部呼吸器感染症（22.6%に対し17.4%）、食欲減退（20.8%に対し12.6%）、そして肺炎（20.1%に対し14.2%）でした。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社について

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。詳細については、www.bms.com＜米国本社のウェブサイト（英語）＞またはツイッター（http://twitter.com/bmsnews）をご覧ください。

アッヴィについて

アッヴィは、アボットラボラトリーズからの分社を経て2013年に設立された、研究開発型のグローバルなバイオ医薬品企業です。専門知識や献身的な社員・イノベーション実現に向けた独自の手法を通じて、世界で最も複雑かつ深刻な疾患領域における先進的な治療薬を開発・提供することをミッションに掲げています。アッヴィは、100％子会社のファーマサイクリックス社を含めて世界で28,000人以上を雇用し、170カ国以上で医薬品を販売しています。当社の概要や人材・製品群・コミットメントに関する詳細はwww.abbvie.comをご覧ください。よろしければTwitterアカウント@AbbVieもフォローください。また、人材情報はFacebookやLinkedInページをご参照ください。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社の将来予測等に関する記述

本プレスリリースは、医薬品の研究、開発、および販売について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。そうした将来予測に関する記述は現在の予想に基づくものであり、遅延、転換または変更を来たす内在的リスクと不確実性を伴っており、実際の成果または業績が現在の予想と大きく異なる結果となる可能性があります。将来予測に関するいかなる記述も保証されるものではありません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の事業に影響を与える多くの不確定要素、特にブリストル・マイヤーズスクイブ社の2014年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新する義務を負うものではありません。

アッヴィ　今後の見通しに関する記述

本リリースにおける記載には、1995年米国私募証券訴訟改革法に示される「今後の見通しに関する記述」が含まれています。今後の見通しに関する記述は、通常、「見込み」、「期待」、「予想」、「予測」、および同様の表現によって識別されます。これらの今後の見通しに関する記述は、予測内容と大いに異なる結果が生じる可能性があるリスクや不確実性の影響を受けます。そのようなリスクと不確実性には、知的財産の問題、他の製品との競合、研究開発プロセスに必然的に伴う困難、不利な訴訟または政府措置、医薬品業界に適用される法律および規制の変更が含まれます。

アッヴィの経営に影響を及ぼす可能性のある経済、競合状況、政府や科学技術その他の要因は、10-K書式によって米国証券取引委員会に提出済みのアッヴィの2014年度アニュアルレポートの1A項「リスク要因」の項目に記載しています。

アッヴィは、法律で要求される場合を除き、本リリースの発表後に出来事や変化が生じた場合も今後の見通しに関する記述を更新する義務を負いません。