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ブリストル・マイヤーズ スクイブ社　オプジーボとヤーボイの併用療法がBRAF変異の有無にかかわらず、切除不能または転移性悪性黒色腫においてFDAより適応拡大の承認を取得1

2016/01/28

小野薬品工業株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社

※米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が2016年1月23日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。

  • 迅速承認に基づき、オプジーボとヤーボイの併用療法は、BRAF変異の有無にかかわらず、切除不能または転移性悪性黒色腫の適応となりました。
  • FDA承認を受けた初めてで唯一の免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は、CheckMate -067試験において、ヤーボイ単剤と比較して有意に優れた無増悪生存期間を示しました。1,2
  • FDAは、迅速承認に基づき、オプジーボ単剤療法の適応も、未治療のBRAF変異陽性の進行期悪性黒色腫患者に拡大しました。1
  • オプジーボとしてわずか1年間で7件目、進行期の悪性黒色腫では4件目となる承認を取得し、より多くのがん患者さんががん免疫療法を受けることができるようになりました。1

（ニュージャージー州プリンストン、2016年1月23日）－ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は本日、米国食品医薬品局（FDA）が、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）とヤーボイ（一般名：イピリムマブ）の併用療法を、BRAF V600野生型およびBRAF V600変異陽性の切除不能または転移性悪性黒色腫患者さんの治療薬として承認したことを発表しました1。この適応は、無増悪生存期間（PFS）に基づき、迅速審査により承認されました1。この適応の承認の継続条件は、検証試験において臨床的有用性を証明することです1。PFSと全生存期間（OS）を主要評価項目である第Ⅲ相CheckMate -067試験のデータに基づく今回の承認により、BRAF V600野生型の切除不能または転移性悪性黒色腫患者さんの治療におけるオプジーボとヤーボイの併用療法の当初の適応が拡大され、BRAF変異状態が問われなくなります1,2。

オプジーボでは、免疫介在性の肺臓炎、大腸炎、肝炎、内分泌障害、腎炎および腎機能障害、発疹、脳炎、その他の副作用として、インフュージョンリアクション、胎児毒性が認められています1。免疫介在性副作用に関しては、ヤーボイの枠組み警告欄を含め、以下の重要な安全性情報の項目をご参照ください。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の米国コマーシャル部門責任者のクリス・ベルナーは、次のように述べています。「当社の研究員は、10年近くにわたり、特に悪性度の高いがんである進行期の悪性黒色腫患者さんの予後を改善する治療法の開発に根気強く取り組んできました。今回の承認によって、BRAF変異陽性の切除不能または転移性悪性黒色腫患者さんに対するオプジーボとヤーボイの併用療法の適応が拡大されたことを非常に誇りに思います。CheckMate -067試験は、オプジーボ単剤療法およびオプジーボとヤーボイの併用療法をヤーボイ単剤療法と比較して有効性と安全性を評価する初の第Ⅲ相臨床試験です。この治療法をより多くの患者さんに提供することは、致死性の高いこの疾患との闘いにおける大きなマイルストーンです。」

FDAは、オプジーボ単剤療法の適応も拡大し、未治療のBRAF変異陽性の進行期悪性黒色腫患者も対象に含めました1。BRAF V600変異陽性の切除不能または転移性悪性黒色腫患者さんに対するオプジーボ単剤療法の使用は、PFSに基づき、迅速承認されました1。この適応の承認の継続条件は、検証試験において臨床的有用性を証明することです1。オプジーボは、BRAF V600野生型の未治療の切除不能または転移性悪性黒色腫患者さんの治療で、2015年11月にFDAに承認されました1。

メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで内科　悪性黒色腫および免疫療法サービス部門長であり、ルードヴィッヒ・センターのジェド D.ウォルチョック医学博士は次のように述べています。「転移性悪性黒色腫の患者さんは、これまでずっとこの治療が困難な疾患と闘ってきました。がんに対する免疫反応に関する近年の研究により、意味のある効果と希望がもたらされました。2つのがん免疫療法薬、ニボルマブとイピリムマブを併用することにより、これらの患者さんにとってどうしても必要だった奏効率とPFSを改善することが明らかになりました。今回、オプジーボとヤーボイの併用療法の適応が拡大されたことで、より多くの進行期悪性黒色腫患者さんががん免疫併用療法を受けることができるようになり、予後が改善する可能性があります。」

 

第Ⅲ相試験で明らかになった有効性に基づく適応拡大の承認

CheckMate -067試験は、未治療の進行期悪性黒色腫患者さんを対象に、オプジーボとヤーボイの併用療法またはオプジーボ単剤療法をヤーボイ単剤療法と比較評価した第Ⅲ相無作為化二重盲検臨床試験です1,2。当試験では、BRAF V600変異陽性および野生型の進行期悪性黒色腫の未治療患者さんを対象に、945名の患者さんを登録し、オプジーボとヤーボイの併用療法群（3週間ごとにオプジーボ1mg/kgとヤーボイ3mg/kgを4回投与した後、2週間ごとにオプジーボ3mg/kgを投与、314名）、オプジーボ単剤療法群（2週間ごとにオプジーボ3mg/kgを投与、316名）、またはヤーボイ単剤療法群（3週間ごとにヤーボイ3mg/kgを4回投与した後、2週間ごとにplaceboを投与315名）のいずれかに無作為に割り付けました1。患者は、病勢進行、あるいは許容できない毒性が生じるまで、投与を受けました。 投与期間の中央値は、オプジーボとヤーボイの併用療法群では2.8カ月（範囲：1日～18.8カ月）で、投与回数の中央値は4回（範囲：オプジーボで1～39回、ヤーボイで1～4回）、オプジーボ単剤療法群では、6.6カ月（範囲：1日～17.3カ月）で投与回数の中央値15回（範囲1～38回）でした1,2。主要評価項目は、PFSとOSでした。試験は進行中であり、OSについて追跡が継続されています2。

試験の結果から、ヤーボイ単剤療法群と比較して、オプジーボとヤーボイの併用療法群（p<0.0001）およびオプジーボ単剤療法群（p<0.0001）でPFSの統計的に有意な改善が示されました1。PFSの中央値は、オプジーボとヤーボイの併用療法群で11.5カ月（95%信頼区間：8.9-16.7）、オプジーボ単剤療法群で6.9カ月（95% 信頼区間：4.3-9.5）、ヤーボイ単剤療法群で2.9カ月（95%信頼区間：2.8-3.4）でした1。 ヤーボイ単剤療法群と比較した病勢進行リスクの低下は、オプジーボとヤーボイの併用療法群で58%（ハザード比：0.42、95% 信頼区間: 0.34-0.51、p<0.0001）、オプジーボ単剤療法群で43%（ハザード比：0.57、95%信頼区間: 0.47-0.69、p<0.0001）でした1。

また、奏効率はオプジーボとヤーボイの併用療法群で50%、オプジーボ単剤療法群で40%となり、ヤーボイ単剤療法群の14%より高い結果（p<0.0001）となりました1。 完全奏効が認められた患者さんの割合は、オプジーボとヤーボイの併用療法群で8.9%、オプジーボ単剤療法群で8.5%であり、ヤーボイ単剤療法群の1.9%を上回りました1。部分奏効はオプジーボとヤーボイの併用療法群で41%、オプジーボ単剤療法群で31%、ヤーボイ単剤療法群で12%でした。オプジーボとヤーボイの併用療法群では、4人に3人（76%）が6カ月以上（範囲：1.2カ月以上～15.8カ月以上）にわたり奏効が継続し、持続的な奏効が認められました1。 オプジーボ単剤療法群では74%（範囲：1.3カ月以上～14.6カ月以上）、ヤーボイ単剤療法群では63%（範囲：1.0カ月以上～13.8カ月以上）が、6カ月以上にわたり持続的な奏効を示しました1。

メラノーマ研究基金のエグゼクティブ・ディレクターのティム・ターナム氏は、次のように述べています。「悪性黒色腫の関係者は、初めて承認された2つのがん免疫療法薬の併用療法を、この病気と闘うより多くの患者さんが使えるようにしてくれた、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社を始めとする製薬業界の研究の進展を喜ばしく思っています。今回の適応拡大の承認により、患者さんにさらに新しい治療法がもたらされました。これは、がん免疫療法の研究がまた一つ成果を上げたことを意味しています。」

CheckMate -067試験では、オプジーボとヤーボイの併用療法群において、オプジーボ単剤療法群よりも 多い頻度の重篤な副作用（併用療法群73%に対し、単剤療法群37%）、投与中止につながった副作用（併用療法群43%に対し、単剤療法群14%）、副作用のための投与延期（併用療法群55%に対し、単剤療法群28%）、Grade 3もしくは4の副作用（併用療法群72％に対し、単剤療法群44%）が発現しました1,2。高齢患者さんと若年患者さんで安全性と有効性に大きな差は認められませんでした1。オプジーボ単剤療法群と比較して、オプジーボとヤーボイの併用療法群で投与中止につながった副作用のうち最も一般的に認められたのは、下痢（併用療法群8%に対し、単剤療法群1.9%）、大腸炎（併用療法群8%に対し、単剤療法群0.6%）、ALT上昇（併用療法群4.8%に対し、単剤療法群1.3%）、AST上昇（併用療法群4.5%に対し、単剤療法群0.6%）、肺臓炎（併用療法群1.9%に対し、単剤療法群0.3%）でした1。オプジーボとヤーボイの併用療法群とオプジーボ単剤療法群で最も一般的に（10%以上）認められた重篤な副作用は、下痢（併用療法群で13%に対し、単剤療法群で2.6%）、大腸炎（併用療法群で10%に対し、単剤療法群で1.6%）および発熱（併用療法群で10%に対し、単剤療法群で0.6%）でした1。オプジーボ単剤療法群と比較して、オプジーボとヤーボイの併用療法群で最も一般的に（20%以上）認められた副作用は、疲労（併用療法群59%に対し、単剤療法群53%）、発疹（併用療法群53% に対し、単剤療法群40%）、下痢（併用療法群52%に対し、単剤療法群31%）、悪心（併用療法群40%に対し、単剤療法群28%）でした1。また、オプジーボとヤーボイの併用療法群の20%以上で、発熱（37%）、嘔吐（28%）、呼吸困難（20%）が報告されました1。

 

オプジーボとヤーボイの併用療法について

がんにおいて2つの免疫チェックポイントを阻害することで免疫システムを標的とすることの科学的な根拠は、転移性悪性黒色腫治療に対する革新的なアプローチの基礎を形成しています2。

がん細胞は、チェックポイント経路などの「制御」経路を悪用して免疫系から身を隠し、腫瘍が免疫から攻撃されないようにします2。オプジーボとヤーボイは、別々の、相補的なチェックポイント経路（PD-1とCTLA-4）を標的とする免疫チェックポイント阻害薬です1。作用機序は、2つの免疫チェックポイントを阻害して、抗腫瘍活性を増強させます1,3。ヤーボイのCTLA-4阻害はT細胞の活性化と増殖を促進させ、一方、オプジーボはがんに対するT細胞の反応を回復させます1,3。これは正常な細胞に悪影響を与え、その結果、免疫介在性の副作用が発生し、重症化して死亡に至る可能性があります1。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、2015年9月には、世界中の2,000人以上の患者さんを対象とした、オプジーボとヤーボイの併用療法を検討する14件以上の臨床試験から構成される幅広いグローバル開発プログラムを展開しています。

 

オプジーボについて

がん細胞は、チェックポイント経路などの「制御」経路を悪用して免疫系から身を隠し、腫瘍が免疫系から攻撃されないようにします3。オプジーボの広範なグローバル開発プログラムは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のがん免疫療法の背後にある生物学への理解に基づいています。専門的な科学的知識は、様々ながん腫にわたる多くのオプジーボの第Ⅲ相臨床試験などの開発プログラムの基盤となっています今日に至るまで、オプジーボの臨床開発プログラムには、18,000人以上の患者さんが参加しています。

オプジーボは、2014年7月に世界で初めて承認を取得した PD-1 免疫チェックポイント阻害薬で、現在、米国、日本、EU を含め46カ国で規制当局から承認されています。

 

転移性悪性黒色腫（メラノーマ）について

悪性黒色腫（メラノーマ）は、皮膚にある色素産生細胞（メラノサイト）の無秩序な増殖を特徴とする皮膚がんの一形態です3。転移性悪性黒色腫は、この病気の中でも最も致死性が高く、がんが皮膚表面だけでなく、他の臓器にも広がった時に発生します3。悪性黒色腫の発症率は、少なくとも過去30年間にわたり上昇しています3。2015年には、米国で73,870人が悪性黒色腫の診断を受けると推定されています3。悪性黒色腫は、早期の段階で治療すれば大部分が治癒可能です。しかし、進行期では、米国における5年生存率は平均15-20％、10年生存率は平均10-15％です3。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の患者支援プログラム

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は患者さんが私たちの医薬品にアクセスすることを支援することに取り組んでいます。支援や援助のために、患者さんと医師は1-855-OPDIVO-1に電話することができます。この電話番号は、患者さんと医師に一連の支援サービスをワンストップで提供します。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のAccess Supportについて

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、患者さんがオプジーボとヤーボイの併用療法を利用できるようにするため、そして患者さんや医療従事者が利用できるように支援する、BMS Access Support®を提供しています。BMS Access Supportは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の償還支援プログラムで、給付審査、事前認可の促進、申請支援、患者さんの実費負担支援などを含む償還支援によって、BMSの医薬品を利用することをサポートし、治療を受けるまでの期間を早めることを目的として構成されています。BMS Access Supportは、初期診断や、臨床試験からの移行支援など、治療期間全体を通して患者さんと医療関係者をサポートします。償還支援プログラムの詳細については、電話（1-800-861-0048）でお問い合わせいただくか、またはwww.bmsaccesssupport.comをご覧ください。オプジーボの償還情報を必要とする医療関係者は、www.bmsaccesssupportoncology.comからBMSのアクセスサポート製品セクションをご覧ください。

適応症

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

オプジーボ（ニボルマブ）は、単剤療法として、BRAF V600 野生型の切除不能または転移性の悪性黒色腫患者を適応としています。

オプジーボ（ニボルマブ）は、単剤療法として、BRAF V600 変異陽性で切除不能または転移性の悪性黒色腫患者を適応としています。この適応は、無増悪生存期間に基づき、迅速審査により承認されました。この適応の承認の継続条件は、検証試験において臨床的有用性を証明し記載することです。

オプジーボ（ニボルマブ）はヤーボイ（イピリムマブ）との併用療法として、切除不能または転移性の悪性黒色腫を適応としています。この適応は、無増悪生存期間に基づき、迅速審査により承認されました。この適応の承認の継続条件は、検証試験において臨床的有用性を証明し記載することです。

オプジーボ（ニボルマブ）は、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に転移性の非小細胞肺がん患者を適応としています。EGFR 変異または ALK 転座を有する患者さんは、オプジーボによる治療の前に、これらの異常に対してFDA が承認した治療を行い、病勢進行が認められた場合に限られます。

オプジーボ（ニボルマブ）は、血管新生阻害薬での治療歴を有する進行腎細胞がん（RCC）患者の治療を適応としています。

 

重要な安全性情報

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

警告：免疫介在性副作用

ヤーボイを使用すると、重度かつ致死的な免疫介在性副作用が起こる可能性があります。このような免疫介在性反応は、どの器官系でも起こり得ますが、最も一般的に見られる重度の免疫介在性副作用は、腸炎、肝炎、皮膚炎（中毒性表皮壊死融解症など）、神経障害および内分泌障害です。これらの免疫介在性反応の大部分は治療中に発現しましたが、ヤーボイ使用中止後、数週間から数カ月経って発現する例も少数見られました。

患者について、ベースライン時と毎回の投与前に、腸炎、皮膚炎、神経障害、および内分泌障害の徴候や症状がないかどうかを評価し、肝機能検査（LFTs）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）レベル、および甲状腺機能検査を含む臨床生検の評価を行う必要があります。

重度の免疫介在性反応が認められた場合には、ヤーボイを完全に中止し、高用量の副腎皮質ホルモン剤の全身投与を開始する必要があります。

 

免疫介在性肺臓炎

  • オプジーボの投与に関連し、致死的なケースを含む免疫介在性肺臓炎が報告されました。固形がんを有する臨床試験被験者において、致死的な免疫介在性肺臓炎が報告されました。また、Checkmate -069試験では6例が呼吸器症状が回復することなく死亡しました。患者に肺臓炎の徴候がないか、X線画像や症状をモニターしてください。グレード2以上の肺臓炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード3または4の肺臓炎については、投与を完全に中止し、グレード2に回復するまで投与を中断してください。Checkmate -069試験および-067試験において、免疫介在性肺臓炎がオプジーボとヤーボイ併用療法群の6%（407例中25例）で発生し、うち致死例は1例、グレード3は6例、グレード2は17例、グレード1は1例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、免疫介在性肺臓炎がオプジーボ投与群の1.8%（787例中14例）で発生しました。うちグレード3は2例、グレード2は12例でした。Checkmate 057試験では、間質性肺疾患を含む免疫介在性肺臓炎が3.4%（287例中10例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は2例、グレード1は3例でした。Checkmate 025試験では、間質性肺疾患を含む肺臓炎がオプジーボ投与群の5%（406例中21例）、エベロリムス投与群の18%（397例中73例）で報告されました。免疫介在性肺臓炎がオプジーボ投与群の4.4%（406例中18例）で発生しました。うちグレード4は1例、グレード3は4例、グレード2は12例、グレード1は1例でした。

 

免疫介在性大腸炎

  • 免疫介在性大腸炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。大腸炎の徴候および症状について、患者さんをモニターしてください。グレード2（5日間以上持続した場合）、3または4の大腸炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。単剤投与の場合、グレード2または3については、投与を中断します。グレード4または再発性の大腸炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。ヤーボイとの併用療法の場合、グレード2についてはオプジーボの投与を中断し、グレード3または4、あるいはオプジーボ投与再開に伴う再発については、オプジーボの投与を完全に中止してください。Checkmate 069試験および067試験では、オプジーボとヤーボイ併用療法群の56%（407例中228例）で下痢または大腸炎が発生しました。免疫介在性の大腸炎が26%（407例中107例）で発生しました。うちグレード4は2例、グレード3は60例、グレード2は32例、グレード1は13例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験では、オプジーボ投与群の31%（787例中242例）で下痢または大腸炎が発生しました。免疫介在性の大腸炎が4.1%（787例中32例）で発生しました。うちグレード3は20例、グレード2は10例、グレード1は2例でした。Checkmate 057試験では、オプジーボ投与群の17%（287例中50例）で下痢または大腸炎が発生しました。免疫介在性の大腸炎が2.4%（287例中7例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は2例、グレード1は2例でした。Checkmate 025試験では、オプジーボ投与群の25%（406例中100例）、エベロリムス投与群の32%（397例中126例）で大腸炎または下痢が発生しました。免疫介在性の下痢または大腸炎がオプジーボ投与群の3.2%（406例中13例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は7例、グレード1は1例でした。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かすもの、あるいは致死的（ベースラインを7回以上上回る下痢、発熱、腸閉塞、腹膜刺激症状、グレード3～5）な免疫介在性腸炎が34例（7%）で発生しました。臨床試験全体（511例）でヤーボイを投与された患者において、5例（1%）で腸穿孔が発生し、4例（0.8%）が合併症で死亡し、26例（5%）が重度の腸炎により入院しました。

 

免疫介在性肝炎

  • 免疫介在性肝炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、肝機能検査値異常がないかどうかモニターしてください。グレード2以上のトランスアミナーゼ上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2については投与を中断し、グレード3または4の免疫介在性肝炎については投与を完全に中止してください。
  • Checkmate 069試験および067試験において、免疫介在性の肝炎がオプジーボとヤーボイ併用療法群の13%（407例中51例）で発生しました。うちグレード4は8例、グレード3は37例、グレード2は5例、グレード1は1例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、免疫介在性の肝炎がオプジーボ投与群の2.3%（787例中18例）で発生しました。うちグレード4は3例、グレード3は11例、グレード2は4例でした。Checkmate 057試験では、1例（0.3%）で免疫介在性肝炎が発生しました。Checkmate 025試験において、ベースラインと比較した肝機能検査値異常がオプジーボ投与群とエベロリムス投与群で発生し、AST上昇（オプジーボ投与群33% vs エベロリムス投与群39%）、アルカリホスファターゼ上昇（同32% vs 32%）、ALT上昇（同22% vs 31%）、総ビリルビン上昇（同9% vs 3.5%）が報告されました。免疫介在性の肝炎はオプジーボ投与群の1.5%（406例中6例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は1例でした。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かすもの、あるいは致死的な肝毒性（ASTまたはALTの上昇が基準値上限（ULN）の5倍超、または総ビリルビン上昇がULNの3倍超、グレード3～5）が8例（2%）発生し、そのうち0.2%で致死的な肝不全、0.4%で入院しました。

 

免疫介在性皮膚炎

  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かすもの、あるいは致死的な免疫介在性皮膚炎（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、または真皮全層の潰瘍・壊死・水疱・出血の兆候によって悪化した皮疹など、グレード3～5）が13例（2.5%）発生しました。中毒性表皮壊死融解症による死亡が1例（0.2%）発生しました。他に、重度の皮膚炎により、1例が入院しました。

 

免疫介在性神経障害

  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度、生命を脅かすもの、あるいは致死的なギランバレー症候群が1例、重度（グレード3）の末梢運動神経障害が1例報告されました。

 

免疫介在性内分泌障害

  • 下垂体炎、副腎機能不全、甲状腺障害、1型糖尿病がオプジーボの投与により発生する可能性があります。投与中および投与後に、下垂体炎や副腎機能不全の徴候や症状を、投与前および投与期間中定期的に甲状腺機能を、および高血糖をモニターしてください。グレード2以上の下垂体炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2または3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。グレード3または4の副腎機能不全については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード2については投与を中断し、グレード3または4については投与を完全に中止してください。甲状腺機能低下症については、ホルモン補充療法を行います。甲状腺機能亢進症をコントロールのためには、内科的治療を開始してください。1型糖尿病については、インスリンを投与してください。グレード3の高血糖症についてはオプジーボの投与を中断し、グレード4の高血糖症についてはオプジーボの投与を完全に中止してください。
  • Checkmate 069試験および067試験において、下垂体炎がオプジーボとヤーボイの併用療法を受けた患者の9％（407例中36例）で発生し、グレード3は8例、グレード2は25例、グレード1は3例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、下垂体炎がオプジーボ投与群の0.9%（787例中7例）で発生しました。うちグレード3は2例、グレード2は3例、グレード1は2例でした。Checkmate 025試験において、下垂体炎がオプジーボ投与群の0.5%（406例中2例）で発生しました。グレード3は1例、グレード1は1例でした。 Checkmate 069試験および067試験において、副腎機能不全がオプジーボとヤーボイ併用療法群の5%（407例中21例）で発生しました。うちグレード4は1例、グレード3は7例、グレード2は11例、グレード1は2例でした。Checkmate 037、066試験および067試験において、副腎機能不全がオプジーボの投与を受けた患者の1%（787例中8例）で発生しました。うちグレード3は2例、グレード2は5例、グレード1は1例でした。Checkmate 057試験で副腎機能不全がオプジーボの投与を受けた患者の0.3%（287例中1例）で発生しました。Checkmate 025試験において、オプジーボの投与を受けた患者の2.0%（406例中8例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は4例、グレード1は1例でした。Checkmate 069試験および067試験において、甲状腺機能低下症および甲状腺炎がオプジーボとヤーボイの併用療法群の22%（407例中89例）で発生しました。うちグレード3は6例、グレード2は47例、グレード1は36例でした。甲状腺機能亢進症は8%（407例中34例）で発生し、うちグレード3は4例、グレード2は17例、グレード1は13例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、甲状腺機能低下症および甲状腺炎がオプジーボ投与群の9%（787例中73例）で発生しました。うちグレード3は1例、グレード2は37例、グレード1は35例でした。甲状腺機能亢進症は4.4%（787例中35例）で発生しました。うちグレード3は1例、グレード2は12例、グレード1は22例でした。Checkmate 057試験において、甲状腺炎を含む甲状腺機能低下症がオプジーボ投与群の7%（287例中20例）で発生し、甲状腺刺激ホルモン上昇がオプジーボ投与群の17%で発生しました。グレード1および2の甲状腺機能亢進症が1.4%（287例中4例）で発生しました。Checkmate 025試験において、甲状腺疾患がオプジーボ投与群の11%（406例中43例）で発生し、うちグレード3が1例、エベロリムス群3.0%（397例中12例）で発生しました。甲状腺機能低下症がオプジーボ投与群の8%（406例中33例）で発生し、うちグレード3が2例、グレード2が17例、グレード1が14例でした。甲状腺機能亢進症はオプジーボ投与群の2.5%（406例中10例）で発生し、うちグレード2は5例、グレード1は5例でした。Checkmate 069試験および067試験において、真性糖尿病または糖尿病ケトアシドーシスが1.5%（407例中6例）で発生しました。うちグレード4は3例、グレード3は1例、グレード2は1例、グレード1は1例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、真性糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスがオプジーボ投与群の0.8%（787例中6例）で発生しました。うちグレード3は2例、グレード2は3例、グレード1は1例でした。Checkmate 025試験において、高血糖症の有害事象が9%（406例中37例）で発生しました。真性糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスがオプジーボ投与群の1.5%（406例中6例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は2例、グレード1は1例でした。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において、重度または生命を脅かす免疫介在性内分泌障害（入院や緊急の医療介入を要するもの、または日常生活に支障を来すもの、グレード3～4）が9例（1.8%）で発生しました。9例すべてに下垂体機能低下症が見られ、一部は、副腎機能不全、性腺機能低下症、甲状腺機能低下症などの内分泌障害を併発していました。9例中6例は、重度の内分泌障害のために入院しました。

 

免疫介在性腎炎および腎機能障害

  • 免疫介在性腎炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、血清クレアチニン上昇が見られないかどうかモニターしてください。グレード2または3の血清クレアチニン上昇については、投与を中断し、副腎皮質ホルモン剤を投与します。悪化した場合、または改善が見られない場合は、投与を完全に中止してください。グレード4の血清クレアチニン上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、オプジーボまたはヤーボイの投与を完全に中止してください。Checkmate 069試験および067試験において、免疫介在性の腎炎および腎機能障害が2.2%（407例中9例）で発生しました。うちグレード4は4例、グレード3は3例、グレード2は2例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、オプジーボ投与群の5%（787例中40例）で腎炎および腎機能障害が発生しました。免疫介在性の腎炎および腎機能障害が0.8%（787例中6例）で発生しました。うちグレード3は4例、グレード2は2例でした。Checkmate 057試験において、免疫介在性の腎機能障害がオプジーボ投与群の0.3%（287例中1例）で発生しました。Checkmate 025試験では、腎損傷がオプジーボ投与群の7%（406例中27例）、エベロリムス投与群の3.0%（397例中12例）で発生しました。免疫介在性の腎炎および腎機能障害がオプジーボ投与群の3.2%（406例中13例）で発生しました。うちグレード5は1例、グレード4は1例、グレード3は5例、グレード2は6例でした。

 

免疫介在性発疹

  • 免疫介在性発疹がオプジーボの投与により発生する可能性があります。オプジーボの臨床プログラムにおいて、重度の発疹（致死的な中毒性表皮壊死症のまれなケースを含む）が発生しました。発疹に対して患者さんをモニターしてください。グレード3または4の発疹については、副腎皮質ホルモン剤を投与します。グレード3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。Checkmate 069試験および067試験において、免疫介在性の発疹がオプジーボとヤーボイ併用療法群の22.6%（407例中92例）で発生しました。うちグレード3は15例、グレード2は31例、グレード1は46例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、免疫介在性の発疹がオプジーボ投与群の9%（787例中72例）で発生しました。うちグレード3は7例、グレード2は15例、グレード1は50例でした。Checkmate 057試験において、グレード3の4例を含む免疫介在性の腎機能障害がオプジーボ投与群の6%（287例中17例）で発生しました。Checkmate 025試験では、発疹がオプジーボ投与群の28%（406例中112例）、エベロリムス投与群の36%（397例中143例）で発生しました。免疫介在性の発疹（副腎皮質ホルモン剤を局部的にまたは全身に投与した発疹と定義）がオプジーボ投与群の7%（406例中30例）で発生しました。うちグレード3は4例、グレード2は7例、グレード1は19例でした。

 

免疫介在性脳炎

  • オプジーボの治療に際して、免疫介在性の脳炎が発生する可能性があります。中等度から重度の神経疾患の症状や徴候が新たに発現した患者に対しては、オプジーボの投与を中断し、他の原因を排除して評価を行う必要があります。他の病因が排除された場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与し、免疫介在性の脳炎に対するオプジーボの投与を完全に中止してください。Checkmate 067試験では、脳炎がオプジーボとヤーボイの併用療法群で1例（0.2%）認められました。Checkmate 057試験では、致死的な辺縁系脳炎がオプジーボ投与群の1例（0.3%）で発生しました。

 

その他の免疫介在性副作用

  • 副作用の重症度に基づき、投与を完全に中止または中断し、高用量の副腎皮質ホルモン剤を投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始してください。オプジーボ投与群の1.0%未満において、以下の免疫介在性副作用が発生しました；ぶどう膜炎、膵炎、顔面および外転神経不全麻痺、脱髄、リウマチ性多発性筋炎、自己免疫性神経障害、ギランバレー症候群、下垂体機能不全症、全身性炎症反応症候群、胃炎、十二指腸炎、サルコイドーシスが発生しました。オプジーボが3mg/kg と10mg/kg単剤投与された臨床試験で、臨床的に著しく発生した次の免疫介在性の副作用が確認されました。：運動機能障害、血管炎、および筋無力症候群。

 

インフュージョン・リアクション

  • 重度のインフュージョン・リアクションは、オプジーボの臨床試験において患者の1％未満で報告されています。グレード3または4のインフュージョン・リアクションについては、オプジーボの投与を中止してください。グレード1または2については、中断するか、もしくは投与速度を低下させます。Checkmate 069試験および067試験において、インフュージョン関連のリアクションがオプジーボとヤーボイ併用療法群の2.5%（407例中10例）で発生しました。グレード2は6例、グレード1は4例でした。Checkmate 037試験、066試験、および067試験において、インフュージョン関連のリアクションがオプジーボ投与群の2.7%（787例中21例）で発生しました。グレード3は2例、グレード2は8例、グレード1は11例でした。Checkmate 057試験では、オプジーボ投与群の1.0%（287例中3例）で副腎皮質ホルモン剤の投与が必要なグレード2のインフュージョン・リアクションが発生しました。Checkmate 025試験では、過敏症/インフュージョン関連リアクションがオプジーボ投与群の6%（406例中25例）、エベロリムス投与群の1.0%（397例中4例）で発生しました。

 

胚・胎児毒性

  • 作用機序に基づき、オプジーボおよびヤーボイは、妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性には、胎児へのリスクを説明してください。妊娠の可能性がある女性には、オプジーボまたはヤーボイを含む併用療法の投与を受けている期間、および最後に投与してから少なくとも5カ月間は、効果的な避妊法を用いるよう助言してください。

 

授乳

  • オプジーボまたはヤーボイの母乳中への移行については確認されていません。抗体を含む多くの薬剤は母乳に移行します。オプジーボを含む治療は、授乳中の乳児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、治療中は授乳を中止するよう助言してください。ヤーボイでの治療中や最終の投与後3カ月間は授乳を中止するよう助言してください。

 

重篤な副作用

  • Checkmate 067試験において、オプジーボとヤーボイの併用療法群において、オプジーボ単剤療法群と比較して、重篤な副作用（併用療法群73%に対し、単剤療法群37%）、投与の完全な中止につながった副作用（併用療法群43%に対し、単剤療法群14%）、投与の遅延（併用療法群55%に対し、単剤療法群28%）、およびグレード3または4の副作用（併用療法群72%に対し、単剤療法群44%）のそれぞれでより多く認められました。オプジーボとヤーボイの併用療法群とオプジーボ単剤療法群で最も多く（10%以上）認められた重篤な副作用はそれぞれ、下痢（併用療法群13%に対し、単剤療法群2.6%）、大腸炎（併用療法群10%に対し、単剤療法群1.6%）、および発熱（併用療法群10%に対し、単剤療法群0.6%）でした。Checkmate 037試験において、オプジーボ投与群の41%で重篤な副作用が報告されました。グレード3または4の副作用は、オプジーボ投与群の42%で報告されました。オプジーボ投与群の2%以上5%未満で最も多く報告されたグレード3または4の薬物副作用は、腹痛、低ナトリウム血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇、リパーゼ上昇でした。Checkmate 066試験において、オプジーボ投与群の36%で重篤な副作用が報告されました。グレード3または4の副作用は、オプジーボ投与群の41%で報告されました。オプジーボ投与群の2%以上で最も多く報告されたグレード3または4の副作用は、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇（3.9%）および下痢（3.4%）でした。Checkmate 057試験において、オプジーボ投与群の47%で重篤な副作用が報告されました。2%以上で最も多く報告された重篤な副作用は、肺炎、肺塞栓症、呼吸困難、胸水、呼吸不全でした。Checkmate 025試験において、オプジーボ投与群の47%で重篤な副作用が報告されました。2%以上で最も多く報告された重篤な副作用は、急性腎損傷、胸水、肺炎、下痢、高カルシウム血症でした。

 

一般的な副作用

  • Checkmate 067試験において、オプジーボとヤーボイ併用療法群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労（59%）、発疹（53%）、下痢（52%）、悪心（40%）、発熱（37%）、嘔吐（28%）、呼吸困難（20%）でした。オプジーボ投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労（53%）、発疹（40%）、下痢（31%）、悪心（28%）でした。Checkmate 037試験において、オプジーボ投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、発疹（21%）でした。Checkmate 066試験において、オプジーボ投与群とダカルバジン投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労（オプジーボ投与群49%に対し、ダカルバジン投与群39%）、筋骨格痛（同32%に対し、25%）、発疹（同28%に対し、12%）、およびそう痒（同23%に対し、12%）でした。Checkmate 057試験において、オプジーボ投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労（49%）、筋骨格痛（36%）、咳（30%）、食欲減退（29%）、便秘（23%）でした。Checkmate 025試験において、オプジーボ投与群とエベロリムス投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、無力症（オプジーボ投与群56%に対し、エベロリムス投与群57%）、咳（同34%に対し、38%）、悪心（同28%に対し、29%）、発疹（同28%に対し、36%）、呼吸困難（同27%に対し、31%）、下痢（同25%に対し、32%）、便秘（同23%に対し、18%）、食欲減退（同23%に対し、30%）、腰痛（同21%に対し、16%）、関節痛（同20%に対し、14%）でした。
  • 異なる第Ⅲ相試験でヤーボイの投与を受けた患者において、ヤーボイ3mg/kgの投与を受けた患者において最も一般的（5%以上）に見られた副作用は、疲労（41%）、下痢（32%）、そう痒症（31%）、発疹（29%）、大腸炎（8%）でした。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社と小野薬品工業の提携について

2011年、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、小野薬品工業と締結した提携契約により、当時、小野薬品工業がすべての権利を保有していた北米以外の地域のうち、日本、韓国、台湾を除く世界各国におけるオプジーボの開発・商業化に関する権利を獲得しました。2014年7月23日、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と小野薬品工業は、この戦略的提携契約をさらに拡張し、日本、韓国、台湾のがん患者さん向けに複数の免疫療法薬を単剤療法および併用療法として共同開発・商業化することを合意しました。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社について

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。詳細については、www.bms.com＜米国本社のウェブサイト（英語）＞または下記ソーシャルメディアをご覧ください。

 

ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の将来予測等に関する記述

本プレスリリースは、医薬品の研究、開発、および販売について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。そうした将来予測に関する記述は現在の予想に基づくものであり、遅延、転換または変更を来たす内在的リスクと不確実性を伴っており、実際の成果または業績が現在の予想と大きく異なる結果となる可能性があります。将来予測に関するいかなる記述も保証されるものではありません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の事業に影響を与える多くの不確定要素、特にブリストル・マイヤーズ スクイブ社の2014年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新する義務を負うものではありません。

  1.  Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: January 23, 2016. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
  2.  Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34.
  3.  American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Updated November 10, 2015. Accessed January 20, 2016.

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