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ブリストル・マイヤーズスクイブ社　オプジーボ®（ニボルマブ）について治療歴を有する進行期非扁平上皮非小細胞肺がんおよび腎細胞がんの治療薬としてCHMPから2件の肯定的見解を受ける

2016/03/02

小野薬品工業株式会社
ブリストル・マイヤーズ株式会社

※本資料は、米国ブリストル・マイヤーズスクイブ社が2016年2月26日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの日本語訳（抜粋）をご参考までにお届けするものです。内容につきましては原本である英文が優先します。

医薬品委員会（CHMP）がオプジーボの既存の肺がんの適応を拡大し、PD-L1の発現状態にかかわらず、治療歴を有する進行期非扁平上皮非小細胞肺がんを含めることを推奨
CHMPが、全生存期間で有用性を示したCheckMate -025試験に基づき、治療歴を有する進行期腎細胞がん患者の治療薬としてオプジーボを推奨

（ニュージャージー州プリンストン、2016年2月26日）－ブリストル・マイヤーズスクイブ社（NYSE：BMY/本社：米国ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は本日、医薬品委員会（CHMP）が、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）について、成人における化学療法治療後の進行期非扁平上皮非小細胞肺がん、および治療歴を有する成人の進行期腎細胞がんの2件の適応について、承認を推奨したことを発表しました。両適応とも、標準療法と比較してオプジーボが生存期間で有用性を示した第Ⅲ相臨床試験に基づいています。CHMPの肯定的見解は、今後、欧州連合（EU）で医薬品を承認する権限を持つ欧州委員会（EC）によって審査されます。オプジーボについては、進行期悪性黒色腫、および治療歴を有する進行期肺扁平上皮がんの適応症ですでにECから承認されています。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社腫瘍領域担当シニア・バイスプレジデント兼開発責任者であるマイケル・ジョルダーノ（M.D.）は、次のように述べています。「当社は、新たな治療選択肢を緊急に必要とされる治療困難な、様々ながん腫のより多くの患者さんにオプジーボを提供するという使命を果たすべく取り組んでいます。本日、CHMPから受けた2件の肯定的見解は、重要な成果であり、進行期非扁平上皮非小細胞肺がんと腎細胞がんの患者さんのためにこの目標に一歩前進しました。ECが、新たな治療選択肢をできるだけ早く患者さんにお届けできるように決定されることを心待ちにしています。」

肺がんに関し、CHMPは、プラチナ製剤を含む化学療法の2剤併用レジメンの前治療中または前治療後に病勢進行がみられた進行期非扁平上皮非小細胞肺がん患者の生存期間を評価したグローバルの第Ⅲ相臨床試験であるCheckMate -057試験の評価結果に基づき、肯定的見解を採択しました。この試験においてオプジーボは、予め計画されていた中間解析で、治療歴を有する進行期非扁平上皮非小細胞肺がん患者において、化学療法と比較して優れた全生存期間（OS）を示し、死亡リスクを27%低減しました（ハザード比: 0.73 [95%信頼区間: 0.59-0.89; p=0.0015]）。OSの中央値は、ドセタキセル群の9.4カ月（95%信頼区間: 8.0-10.7）に対し、オプジーボ群では12.2カ月（95%信頼区間: 9.7-15.0）でした。1年生存率は、ドセタキセル群の39%（95% 信頼区間: 33-45）に対し、オプジーボ群では51%（95%信頼区間: 45-56）でした。CheckMate -057試験におけるオプジーボの安全性プロファイルは、過去の試験と一貫していました。PD-L1発現および非発現が含まれるすべての患者集団において、オプジーボ群の2%以上で報告された重篤な副作用は、肺炎、肺塞栓症、呼吸困難、胸水、呼吸不全でした。オプジーボ群において最も一般的に認められた（20%以上）副作用は、疲労感（49%）、筋骨格痛（36%）、咳（30%）、食欲減退（29%）、便秘（23%）でした。

腎細胞がん（RCC）に関し、CHMPは、血管新生阻害剤での治療歴を有する進行期腎明細胞がん患者において、OSを主要評価項目としてオプジーボとエベロリムスとを比較評価した第Ⅲ相臨床試験であるCheckMate -025試験の評価結果に基づき、肯定的見解を採択しました。この試験では、オプジーボ群で5カ月以上のOSの改善が認められ、OS中央値は、オプジーボ群で25カ月、エベロリムス群で19.6カ月であり（ハザード比：0.73[98.5% 信頼区間: 0.57-0.93; p=0.0018]）、OSに対する効果はPD-L1発現にかかわらず認められました。オプジーボは、この患者群において第Ⅲ相無作為化臨床試験で生存期間の有意な改善が認められた最初で唯一の抗PD-1抗体治療薬です。また、オプジーボ群では、エベロリムス群と比較して、健康関連の生活の質が有意に改善し、症状に伴う負担が有意に減少しました。CheckMate -025試験におけるオプジーボの安全性プロファイルは、過去の試験と一貫していました。重篤な有害事象は、オプジーボ群の47%で報告されました。オプジーボ群の2%以上で最も多く報告された重篤な副作用は、急性腎不全、胸水、肺炎、下痢、高カルシウム血症でした。この試験において、オプジーボ群とエベロリムス群で最も一般的に認められた（20%以上）副作用は、無力症（オプジーボ群56% vs エベロリムス群57%）、咳（同34% vs 38%）、悪心（同28% vs 29%）、発疹（同28% vs 36%）、呼吸困難（同27% vs 31%）、下痢（同25% vs 32%）、便秘（同23% vs 18%）、食欲減退（同23% vs 30%）、腰痛（同21% vs 16%）、関節痛（同20% vs 14%）でした。

CheckMate -057試験およびCheckMate -025試験の臨床結果は、2015年欧州がん学会で発表され、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン誌に掲載されました

肺がんについて

肺がんは、世界的にがんによる死亡の主要な原因となっており、世界保健機関によると、毎年150万人以上の方が亡くなっています。NSCLCは肺がんの中で最も一般的な疾患の一つであり、およそ85％を占めています。肺扁平上皮がんは肺がん全体の約25％～30%、非扁平上皮非小細胞肺がんは全体の50％～65%に相当します。生存率は、診断された際の病期（ステージ）とがん腫によって異なります。世界的には、ステージⅠのNSCLCの場合、5年生存率は47％～50％、ステージⅣのNSCLCでは、2％まで減少します。

腎細胞がんについて

腎細胞がん（RCC）は成人の腎臓がんの中で最も一般的な型で、毎年世界で10万人以上の方が亡くなっています。腎明細胞がんはRCCの中で最も多い型で、全RCCの80-90％を占めています。RCCは男性が女性の約2倍発症し、北米と欧州で多く発症しています。世界的に、転移性または進行期の腎臓がんと診断された患者の5年生存率は12.1％です。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社と腫瘍免疫領域：最新のがん研究の進歩

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、がん治療の未来に関し、腫瘍免疫領域に対象を絞ったビジョンを持っています。腫瘍免疫領域は現在、特定のがんに対し、手術、放射線療法、化学療法、標的療法と並ぶ主要な治療選択肢と考えられています。

当社は、研究中および承認済みのがん免疫治療薬からなる包括的な臨床ポートフォリオを有しており、その多くが自社研究員によって創薬・開発されました。腫瘍免疫領域の進行中の臨床プログラムは、全生存期間や奏効期間その他の重要な評価項目について試験を行うことを目的として、複数の固形がんから血液悪性腫瘍までを含むさまざまな治療段階と組織構造にわたる幅広い患者群を対象としています。当社は、研究をリードしており、2つのがん免疫治療薬の併用療法について初めて規制当局の承認を取得しました。今後も、がんにおける併用療法の役割についての研究を継続します。

現在、CTLA-4、CD-137、KIR、SLAMF7、PD-1、GITR、CSF1R、IDOおよびLAG-3を含め、がん治療の他の免疫系経路についても研究を進めています。これらの経路は、併用または単剤で、さまざまながんと闘う患者さんをサポートする新たな治療選択肢となる可能性を秘めています。

学術界や大小のバイオテクノロジー企業と提携し、新たな治療選択肢を臨床現場に提供することを目的として、がん免疫治療薬とその他の治療薬との併用療法の研究も行っています。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、治療困難ながんにおける生存期間の向上とがん患者さんの生活の質向上のサポートを目的に取り組んでいます。

オプジーボについて

がん細胞は、チェックポイント経路などの「制御」経路を悪用して免疫系から身を隠し、腫瘍が免疫系から攻撃されないようにします。オプジーボは、活性T細胞に発現するチェックポイント受容体PD-1に結合するPD-1免疫チェックポイント阻害薬であり、PD-L1 と PD-L2 の結合をブロックし、抗腫瘍免疫応答の阻害を含む免疫系におけるPD-1経路の抑制シグナルを防止します。

オプジーボの広範なグローバル開発プログラムは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の、がん免疫療法の背後にある生物学への理解に基づいています。当社は、最前線に立ってがん免疫治療の可能性を探り、治療困難ながんにおける生存期間の延長を目指して取り組んでいます。この科学的専門知識は、様々ながん腫に対し全生存期間を主要評価項目として実施されている多岐にわたる第Ⅲ相臨床試験などのオプジーボの開発プログラムの基盤となっています。オプジーボの臨床試験は、臨床的かつ科学的にバイオマーカーの役割を理解すること、PD-L1 の発現によりオプジーボが患者にどのような利益をもたらすかを理解することに役立っています。今日に至るまで、オプジーボの臨床試験プログラムには、18,000人以上の患者が参加しています。

オプジーボは、2014年7月に世界で初めて承認を取得した PD-1 免疫チェックポイント阻害剤で、現在、米国、日本、EUを含め46カ国で当局から承認されています。

適応症

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

オプジーボ（ニボルマブ）は、プラチナ製剤による化学療法での治療中または治療後に転移性の非小細胞肺がん患者（NSCLC）を適応としています。EGFR変異またはALK転座を有する患者さんは、オプジーボによる治療の前に、これらの異常に対してFDAが承認した治療を行い、病勢進行が認められた場合に限られます。

オプジーボは、血管新生阻害薬での治療歴を有する進行期腎細胞がん（RCC）患者の治療を適応としています。

重要な安全性情報

※本項目の内容は米国での承認に際しての情報であり、日本国内には適用されません。

免疫介在性肺臓炎

オプジーボの投与に関連し、致死的なケースを含む免疫介在性肺臓炎が報告されました。固形がんを対象とした臨床試験において、致死的な免疫介在性肺臓炎が報告されました。患者に肺臓炎の徴候がないか、X線画像や症状をモニターしてください。グレード2以上の肺臓炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。グレード3または4の肺臓炎については、投与を完全に中止し、グレード2に回復するまで投与を中断してください。Checkmate 057 試験において、間質性肺疾患を含む免疫介在性肺臓炎が3.4%（287例中10例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は2例、グレード1は3例でした。Checkmate 025 試験では、間質性肺疾患を含む肺臓炎がオプジーボ投与群の5%（406例中21例）、エベロリムス投与群の18%（397例中73例）で報告されました。免疫介在性肺臓炎がオプジーボ投与群の4.4%（406例中18例）で発生しました。うちグレード4は1例、グレード3は4例、グレード2は12例、グレード1は1例でした。

免疫介在性大腸炎

免疫介在性大腸炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。大腸炎の徴候および症状について、患者さんをモニターしてください。グレード2（5日間以上持続した場合）、3または4の大腸炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。単剤投与の場合、グレード2または3については、投与を中断します。グレード4または再発性の大腸炎については、オプジーボの投与を完全に中止してください。Checkmate 057 試験において、オプジーボ投与群の17%（287例中50例）で下痢または大腸炎が発生しました。免疫介在性の大腸炎が2.4%（287例中7例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は2例、グレード1は2例でした。Checkmate 025 試験では、オプジーボ投与群の25%（406例中100例）、エベロリムス投与群の32%（397例中126例）で下痢または大腸炎が発生しました。免疫介在性の下痢または大腸炎がオプジーボ投与群の3.2%（406例中13例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は7例、グレード1は1例でした。

免疫介在性肝炎

免疫介在性肝炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、肝機能検査値異常がないかどうかモニターしてください。グレード2以上のトランスアミナーゼ上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。グレード2については投与を中断し、グレード3または4の免疫介在性肝炎については投与を完全に中止してください。
Checkmate 057 試験において、1例（0.3%）で免疫介在性肝炎が発生しました。Checkmate 025 試験において、ベースラインと比較した肝機能検査値異常がオプジーボ投与群とエベロリムス投与群で発生し、AST 上昇（オプジーボ投与群 33% vs エベロリムス投与群 39%）、アルカリホスファターゼ上昇（同 32% vs 32%）、ALT 上昇（同 22% vs 31%）、総ビリルビン上昇（同 9% vs 3.5%）が報告されました。免疫介在性の肝炎はオプジーボ投与群の1.5%（406例中6例）で発生しました。うちグレード3は5例、グレード2は1例でした。

免疫介在性内分泌障害

下垂体炎、副腎機能不全、甲状腺障害、1型糖尿病がオプジーボの投与により発生する可能性があります。下垂体炎の徴候や症状を、投与中および投与後に副腎機能不全の徴候や症状を、投与前および投与期間中は定期的に甲状腺機能を、および高血糖をモニターしてください。グレード2以上の下垂体炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。グレード2または3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。グレード3または4の副腎機能不全については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。グレード2については投与を中断し、グレード3または4については投与を完全に中止してください。甲状腺機能低下症については、ホルモン補充療法を行ってください。甲状腺機能亢進症をコントロールするためには、内科的治療を開始してください。1型糖尿病については、インスリンを投与してください。グレード3の高血糖症についてはオプジーボの投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。
Checkmate 025 試験において、下垂体炎がオプジーボ投与群の0.5%（406例中2例）で発生しました。グレード3は1例、グレード1は1例でした。Checkmate 057 試験で副腎機能不全がオプジーボの投与を受けた患者の0.3%（287例中1例）で発生しました。Checkmate 025 試験において、副腎機能不全がオプジーボの投与を受けた患者の2.0%（406例中8例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は4例、グレード1は1例でした。Checkmate 057 試験において、甲状腺炎を含むグレード1または2の甲状腺機能低下症がオプジーボ投与群の7%（287例中20例）で発生し、甲状腺刺激ホルモン上昇がオプジーボ投与群の17%で発生しました。グレード1および2の甲状腺機能亢進症が1.4%（287例中4例）で発生しました。Checkmate 025 試験において、甲状腺疾患がオプジーボ投与群の11%（406例中43例）で発生し、うちグレード3が1例、エベロリムス群3.0%（397例中12例）で発生しました。甲状腺機能低下症および甲状腺炎がオプジーボ投与群の8%（406例中33例）で発生し、うちグレード3が2例、グレード2が17例、グレード1が14例でした。甲状腺機能亢進症はオプジーボ投与群の2.5%（406例中10例）で発生し、うちグレード2は5例、グレード1は5例でした。高血糖症の有害事象が9%（406例中37例）で発生しました。真性糖尿病または糖尿病性ケトアシドーシスがオプジーボ投与群の1.5%（406例中6例）で発生しました。うちグレード3は3例、グレード2は2例、グレード1は1例でした

免疫介在性腎炎および腎機能障害

免疫介在性腎炎がオプジーボの投与により発生する可能性があります。投与前、および投与期間中は定期的に、血清クレアチニン上昇が見られないかどうかモニターしてください。グレード2または3の血清クレアチニン上昇については、投与を中断し、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。悪化した場合、または改善が見られない場合は、投与を完全に中止してください。グレード4の血清クレアチニン上昇については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、投与を完全に中止してください。
Checkmate 057 試験において、グレード2の免疫介在性腎機能障害がオプジーボ投与群の0.3%（287例中1例）で発生しました。Checkmate025試験では、腎損傷がオプジーボ投与群の7%（406例中27例）、エベロリムス投与群の3.0%（397例中12例）で発生しました。免疫介在性腎炎および腎機能障害がオプジーボ投与群の3.2%（406例中13例）で発生しました。うちグレード5は1例、グレード4は1例、グレード3は5例、グレード2は6例でした。

免疫介在性発疹

免疫介在性発疹がオプジーボの投与により発生する可能性があります。オプジーボの臨床プログラムにおいて、重度の発疹（致死的な中毒性表皮壊死症のまれなケースを含む）が発生しました。発疹に対して患者さんをモニターしてください。グレード3または4の発疹については、副腎皮質ホルモン剤を投与してください。グレード3については投与を中断し、グレード4については投与を完全に中止してください。Checkmate 057 試験において、グレード3の4例を含む免疫介在性発疹がオプジーボ投与群の6%（287例中17例）で発生しました。Checkmate 025 試験では、発疹がオプジーボ投与群の28%（406例中112例）、エベロリムス投与群の36%（397例中143例）で発生しました。免疫介在性発疹（副腎皮質ホルモン剤を全身または局所投与した発疹と定義）がオプジーボ投与群の7%（406例中30例）で発生しました。うちグレード3は4例、グレード2は7例、グレード1は19例でした。

免疫介在性脳炎

オプジーボの治療に際して、免疫介在性脳炎が発生する可能性があります。中等度から重度の神経疾患の徴候や症状が新たに発現した患者に対しては、オプジーボの投与を中断し、他の原因を排除して評価を行ってください。他の病因が排除された場合は、免疫介在性脳炎については、副腎皮質ホルモン剤を投与し、オプジーボの投与を完全に中止してください。Checkmate 057 試験では、致死的な辺縁系脳炎がオプジーボ投与群の1例（0.3%）で発生しました。

その他の免疫介在性副作用

副作用の重症度に基づき、投与を完全に中止または中断し、高用量の副腎皮質ホルモン剤を投与し、必要に応じてホルモン補充療法を開始してください。オプジーボ投与群の1.0%未満において、以下の免疫介在性副作用が発生しました；ぶどう膜炎、膵炎、顔面および外転神経不全麻痺、脱髄、リウマチ性多発性筋炎、自己免疫性神経障害、ギランバレー症候群、下垂体機能不全症、全身性炎症反応症候群、胃炎、十二指腸炎、サルコイドーシスが発生しました。オプジーボが3mg/kgと10mg/kg単剤投与した臨床試験で、臨床的に著しく発生した次の免疫介在性の副作用が確認されました。：運動機能障害、血管炎、および筋無力症候群。

インフュージョン・リアクション

重度のインフュージョン・リアクションは、オプジーボの臨床試験において患者の1％未満で報告されています。グレード3または4のインフュージョン・リアクションについては、オプジーボの投与を中止してください。グレード1または2については、中断するか、もしくは投与速度を低下させます。Checkmate 057試験において、オプジーボ投与群の1.0%（287例中3例）でグレード2のインフュージョン・リアクションが発生しました。Checkmate 025試験では、過敏症/インフュージョン関連リアクションがオプジーボ投与群の6%（406例中25例）、エベロリムス投与群の1.0%（397例中4例）で発生しました。

胚・胎児毒性

作用機序に基づき、オプジーボを妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠中の女性には、胎児へのリスクを説明してください。妊娠の可能性がある女性には、オプジーボを含む治療を受けている期間、およびオプジーボの最後に投与してから少なくとも5カ月間は、効果的な避妊法を用いるよう助言してください。

授乳

オプジーボの母乳中への移行については確認されていません。抗体を含む多くの薬剤は母乳に移行します。オプジーボを含む治療は、授乳中の乳児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、治療中は授乳を中止するよう助言してください。

重篤な副作用

Checkmate 057試験において、オプジーボ投与群の47%で重篤な副作用が報告されました。2%以上で最も一般的に報告された重篤な副作用は、肺炎、肺塞栓症、呼吸困難、胸水、呼吸不全でした。Checkmate 025試験において、オプジーボ投与群の47%で重篤な副作用が報告されました。2%以上で最も一般的に報告された重篤な副作用は、急性腎損傷、胸水、肺炎、下痢、高カルシウム血症でした。

一般的な副作用

Checkmate 057試験において、オプジーボ投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、疲労感（49%）、筋骨格痛（36%）、咳（30%）、食欲減退（29%）、便秘（23%）でした。Checkmate 025試験において、オプジーボ投与群とエベロリムス投与群で最も一般的に（20%以上）報告された副作用は、無力症（オプジーボ投与群56% vs エベロリムス投与群57%）、咳（同34% vs 38%）、悪心（同28% vs 29%）、発疹（同28% vs 36%）、呼吸困難（同27% vs 31%）、下痢（同25% vs 32%）、便秘（同23% vs 18%）、食欲減退（同23% vs 30%）、腰痛（同21% vs 16%）、関節痛（同20% vs 14%）でした。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社と小野薬品工業の提携について

2011年、ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、小野薬品工業と締結した提携契約により、当時、小野薬品工業がすべての権利を保有していた北米以外の地域のうち、日本、韓国、台湾を除く世界各国におけるオプジーボの開発・商業化に関する権利を獲得しました。2014年7月23日、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と小野薬品工業は、この戦略的提携契約をさらに拡張し、日本、韓国、台湾のがん患者さん向けに複数の免疫療法薬を単剤療法および併用療法として共同開発・商業化することを合意しました。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社について

ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。ブリストル・マイヤーズスクイブ社に関する詳細については、BMS.comをご覧くださるか、LinkedIn、TwitterおよびYouTubeをご覧ください。

ブリストル・マイヤーズスクイブ社の将来予測等に関する記述

本プレスリリースは、医薬品の研究、開発、および販売について、1995年民間有価証券訴訟改正法の趣旨の範疇に含まれる「将来予測に関する記述」を含んでいます。そうした将来予測に関する記述は現在の予想に基づくものであり、遅延、転換または変更を来たす内在的リスクと不確実性を伴っており、実際の成果または業績が現在の予想と大きく異なる結果となる可能性があります。将来予測に関しては、保証できるものではありません。他のリスクの中で、オプジーボがこのリリースの中で記載した適応症で欧州連合において規制当局から承認を取得する保証はできません。本プレスリリースの将来予測に関する記述は、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の事業に影響を与える多くの不確定要素、特にブリストル・マイヤーズスクイブ社の2015年12月31日に終了した事業年度通期報告書（Form 10-K）、四半期報告書（Form 10-Q）および当期報告書（Form 8-K）にリスク要因として記されている不確定要素と共に評価されるべきです。ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、新たな知見、今後の出来事等に因るか否かを問わず、一切の将来予測等に関する記述について、公に更新する義務を負うものではありません。