プレスリリース
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社、非弁膜症性心房細動患者を対象に直接経口抗凝固薬の有効性および安全性をワルファリンと比較評価した大規模なリアルワールドの観察解析結果を発表
2017/03/24
ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社
ファイザー株式会社
※当資料は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社が2017年3月17日（米国現地時間）に発表したプレスリリースを日本語に翻訳再編集し、皆さまのご参考に供するものです。内容につきましては原本である英文が優先します。詳細はオリジナル英文をご参照ください。
http://www.bms.com/news/press_releases/pages/default.aspx
http://www.pfizer.com/news/
【注意】日本において、エリキュース®錠（一般名：アピキサバン）は、「非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」、ならびに「静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制」を効能・効果として承認されています。（詳しくは、製品の添付文書を参照ください）
- 米国メディケアのデータベース解析により、ワルファリンと比較して、エリキュース®（一般名：アピキサバン）では、脳卒中または全身性塞栓症のリスクおよび大出血の発現率が有意に低いことが認められました。
（ニュージャージー州プリンストンおよびニューヨーク州ニューヨーク、2017年3月17日）-ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY本社：米国ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）とファイザー社（NYSE：PFE）は、本日、非弁膜症性心房細動における脳卒中または全身性塞栓症のリスクおよび大出血の発現率を、直接経口抗凝固薬の投与を受けた患者とワルファリンの投与を受けた患者で比較評価した、米国メディケアのデータベースによるリアルワールド（実臨床）データの解析結果を発表しました。「米国メディケア受給者の非弁膜症性心房細動患者における、ワルファリンと比較評価したアピキサバン、ダビガトランおよびリバーロキサバンの有効性と安全性（Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Compared to Warfarin among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients in the U.S. Medicare Population）」と題された本解析において、エリキュース®（一般名：アピキサバン）では、ワルファリンと比較して、脳卒中または全身性塞栓症のリスクおよび大出血の発現率が有意に低いことが認められましたⅰ。これらのデータは、無作為化臨床試験の結果を補完するものであり、ワシントンD.C.で開催される第66回米国心臓病学会（ACC）年次学術会議で発表されます。
本観察解析では、米国メディケア受給者の出来高払い（fee-for-service）方式のデータベースを用い、2013年1月1日から2014年12月31日の期間に、新たに経口抗凝固薬を処方された65歳以上の非弁膜症性心房細動患者（選択および除外基準の適用後、186,132例）の医療費および薬剤費の保険請求記録を調査しました。解析では、エリキュースまたはワルファリンによる治療を受けた患者41,606例（エリキュースおよびワルファリンのコホートそれぞれ20,803例）が、特定の人口統計学的および臨床的特性おいて均等になるよう組み入れられました。エリキュースおよびワルファリンの適合コホートは、それぞれ中央値5.7カ月および6.5カ月にわたり追跡調査され、年齢の中央値は78歳、CHA2DS2-VAScスコアはそれぞれ4.6および4.7、HAS-BLEDスコアは3.3でした。CHA2DS2-VAScスコアは心房細動患者における脳卒中発症リスクの評価方法、HAS-BLEDスコアは心房細動患者における大出血リスクの評価方法です。治療の有効性および／または安全性を実証する独立したエビデンスとして、リアルワールドデータ解析を用いることはできません。リアルワールドデータの観察研究は、関連性のみ評価することができ、因果関係の評価はできませんⅱ,ⅲ。解析方法および制約の詳細は、下記に記載しています。
カリフォルニア州立大学アーバイン校医学部教授であり、本解析の責任医師であるAlpesh Amin（M.D.）は、次のように述べています。「この大規模な米国メディケアのデータベース解析のような研究は、日常診療で患者さんが直接経口抗凝固薬に示す反応に関して、私たちの科学的知見をより広く深いものとし、主要な臨床試験のデータを補完してくれます。非弁膜症性心房細動患者さんの多様性を踏まえると、リアルワールドデータの解析は、無作為化臨床試験から得られたデータにさらなる情報をもたらすものだといえます。」
本解析において、エリキュースの投与を受けた患者は、ワルファリンの投与を受けた患者と比較して、脳卒中または全身性塞栓症の有意に低いリスク（ハザード比：0.40、95%信頼区間：0.31-0.53; p<0.0001）および大出血の有意に低い発現率（ハザード比：0.51、95%信頼区間：0.44-0.58; p<0.0001）と関連していることが示されました。エリキュースおよびワルファリンコホートから得られた結果は、無作為化第Ⅲ相ARISTOTLE（Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation）試験の結果を補完するものですⅳ。本解析の他のコホートに関するデータは、こちらの抄録をご参照ください。
ファイザー社イノベーティブ医薬品事業部門最高医学責任者のRory O’Connor（M.D.）は、次のように述べています。「現在、5700万人以上の米国人がⅴメディケア制度による給付を受けており、抗凝固薬による治療を受けている患者さんの数は200万人以上に上ります。リアルワールドデータの解析は、治療に関連するデータの理解向上にますます活用されてきています。メディケア・メディケイドサービスセンターの記録など、大規模な代表的かつ匿名化されたデータセットの登場により、治療決定に利用できる追加の情報を臨床医に提供できるようになりました。」
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のエリキュース開発責任者でバイスプレジデントのChristoph Koenen（M.D.、MBA）は、次のように述べています。「ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社は、提携を通じて、非弁膜症性心房細動患者さんの治療に関してさらなる情報を提供する研究解析に対し、大きな投資を続けています。私たちのリアルワールドデータプログラムである『ACROPOLISTM』は、診療記録、医療費および薬剤費の保険請求記録、国民医療データシステムなど世界中の患者データベースを解析することで、日常的な臨床診療からエビデンスを得ることを目指しています。」
解析方法
米国メディケアのデータベースの本解析には、アピキサバン群の他、それぞれワルファリンと比較した2種類の直接経口抗凝固薬（リバーロキサバンおよびダビガトラン）のコホートが含まれました。解析は、少なくとも過去1年間にわたり経口抗凝固薬を服用していない65歳以上の非弁膜症性心房細動患者を対象に実施されました。患者は、インデックス日以前に少なくとも12カ月間にわたり、医療費および薬剤費の給付金付き保険に継続して加入している必要がありました。心臓弁膜症、一過性心房細動、静脈血栓塞栓症の患者、弁置換術または弁手術を受けた患者、もしくはインデックス日から12カ月前に妊娠の兆候があった患者は除外されました。
本解析は、研究疑問の設定、解析計画の透明性および交絡因子の調整に関する推奨事項を含む、国際医薬経済・アウトカム研究学会（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research：ISPOR）が作成した比較有効性研究のガイドラインに基づきデザインされましたⅵ,ⅶ,ⅷ。解析では、人口統計学的および臨床的特性のバランスを取るため、1対1の傾向スコアマッチング法（PSM）が適用されました。入院保険請求における国際疾病分類第9版（ICD-9）コードに基づき、コックス比例ハザードモデルによって、脳卒中／全身性塞栓症および大出血のハザード比（HR）を評価しました。
リアルワールドデータ解析および米国メディケアのデータベース解析における制約
リアルワールドデータは、日常的な臨床診療における薬剤の働きについてさらなる情報を提供し、無作為化臨床試験のデータを補完する可能性があります。リアルワールドデータの解析には、いくつかの制約があります。例えば、使用されるデータソースやデータタイプによって、結果や評価項目の一般化可能性が限定される場合があることが挙げられます。重要なのは、直接経口抗凝固薬を直接比較する臨床試験は行われたことがないという点です。
米国メディケアのデータベース解析において、検査結果や至適範囲内時間に関する情報は得られませんでした。診断結果はICD-9コードを基に識別され、薬剤の処方は処方薬保険請求を基に識別されました。PSM法を用い、ベースライン時に両コホートにおいて事前に設定した人口統計学的および臨床学的特徴のバランスを取ることで無作為化が再現されました。PSM法を用いた観察研究として、解析で調整されなかった未観察の交絡因子（検査結果値や患者の傾向など）が存在する可能性があります。他のリアルワールドデータ解析と同様、欠測値、コードエラーおよび臨床的精度の欠如により、バイアスが生じた可能性があります。
これらの制約により、治療の有効性および／または安全性を実証する独立したエビデンスとして、リアルワールドデータ解析を用いることはできません。リアルワールドデータの観察研究は、関連性のみ評価することができ、因果関係の評価はできませんⅱ,ⅲ。
エリキュース®について
エリキュース®（一般名：アピキサバン）は、選択的第Xa因子阻害剤の経口薬です。エリキュース®は、主要な血液凝固タンパク質である第Xa因子を阻害することにより、トロンビンの生成と血栓の形成を抑制します。エリキュース®は、7件の第Ⅲ相臨床試験の結果を含む有効性および安全性データに基づき、米国で複数の適応症が承認されています。エリキュース®は、米国では非弁膜症性心房細動（NVAF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、股関節または膝関節置換術後の患者における肺血栓塞栓症（PE）を引き起こす可能性がある深部静脈血栓塞栓症（DVT）の予防、DVTおよびPEの治療、ならびに初回治療後のDVTおよびPEの再発抑制を適応とする処方薬です。
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社とファイザー社の提携：
2007年、ファイザー社とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって発見された経口抗凝固剤であるエリキュース®の開発および販売に関し、世界的な提携契約を締結しました。この世界的提携によって、長年にわたるブリストル・マイヤーズ スクイブ社の心血管疾患治療薬の開発および販売の実績と、この領域におけるファイザー社のグローバルな規模および専門知識を結集することになります。
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社について
ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、深刻な病気を抱える患者さんを助けるための革新的な医薬品を開発し、提供することを使命とするグローバルなバイオファーマ製薬企業です。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に関する詳細については、BMS.comをご覧くださるか、LinkedIn、Twitter、YouTubeおよびFacebookをご覧ください。
ファイザーについて：より健康な世界の実現のために
ファイザーはサイエンスとグローバルなリソースを活用し、皆様が健康で長生きし、生活を大きく改善するための治療薬をお届けしています。私たちは、ヘルスケア製品の探索・開発・製造におけるクオリティ・安全性・価値の基準設定をリードしていくことを目指しています。当社のグローバルなポートフォリオには、医薬品とワクチンに加え、世界的に著名なコンシューマー・ヘルスケア製品が含まれています。ファイザーの社員は先進国および新興市場で、今、この時代に最も恐れられている疾患の予防・治療・治癒に役立つ製品を通じて健康に貢献しています。卓越した革新的医薬品企業の責務として、優れた医薬品を誰もが容易に入手できるように、ファイザーは世界中の医療従事者、政府、地域社会と協力しています。ファイザーは私たちに信頼を寄せてくださる皆様のため、150年以上にわたり前進を続けてきました。詳細は当社のウエブサイト（www.pfizer.com）をご覧ください。また、ファイザー日本法人の取り組みは、下記ホームページよりご覧いただけます。
www.pfizer.co.jp
ⅰAmin A, Keshishian A, Trocio J, et al. Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban compared to warfarin among non-valvular atrial fibrillation patients in the US Medicare population. Presented at the 66th Annual American College of Cardiology (ACC) Scientific Session; March 17, 2017; Washington, D.C.
ⅱGarrison LP, Neumann PJ, Erickson P, Marshall D, Mullins CD. Using real-world data for coverage and payment decisions: the ISPOR real-world data task force report. Value Health. 2007;10:326-335.
ⅲHannan EL. Randomized clinical trials and observational studies. J Am Coll Cardiol Intv. 2008;1:211-217.
ⅳGranger, CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
ⅴCenters for Medicare & Medicaid Services. Medicare Enrollment Dashboard. Accessed March 7, 2016. Available at https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/Dashboard/Medicare-Enrollment/Enrollment%20Dashboard.html.
ⅵBerger ML, Mamdani M, Atkins D, Johnson ML. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research: Defining, Reporting and Interpreting Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report-Part I. Value in Health. 2009:12(8):1044-1052.
ⅶCox E, Martin BC, Van Staa T, et al. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research: Approaches to Mitigate Bias and Confounding in the Design of Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report-Part II. Value in Health. 2009:12(8):1053-1061.
ⅷJohnson ML, Crown W, Martin BC, Dormuth CR, Siebert U. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research: Analytic Methods to Improve Causal Inference from Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report-Part III. Value in Health. 2009:12(8):1062-1073.