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免疫肿瘤学探索

探索免疫肿瘤

从研究看为何一部分人对免疫治疗有反应而另一些人无反应

02/06/17

疫肿瘤学(immuno-oncology,I-O)及相关研究志在利用人体自身免疫系统来抗击肿瘤。2017年2月,I-O连续第二年获得美国临床肿瘤学会(ASCO)的年度最佳进步奖。百时美施贵宝转化临床开发与药物诊断副总裁Steven Averbuch表示:“随着突破性I-O方法的问世,海量的转化研究也在进行之中,这非常激动人心”。

尽管迄今已取得了相当大的进展,但对I-O治疗有反应的患者仍不到50%(视患者人群和具体瘤种而定)。统计数据提出了这样一个问题:为什么有些人对免疫治疗有反应,而有些人没有反应呢?

百时美施贵宝的科学家累积了近20年的免疫治疗研究知识,正在前沿技术的帮助下加速寻求这个问题的答案。他们正在细胞水平对癌症生物学和免疫系统进行研究,分析来自肿瘤数据库和临床试验的大量基因组数据,并使用生物标志物和伴随诊断指导更快的决策制定。    

Nils Lonberg

Nils Lonberg

从生物学探索到转化科学,百时美施贵宝的I-O专家们孜孜不倦地探索、研发和设计新一代的免疫治疗。    

寻找具有潜力的靶点       

要寻找这样的靶点,首先需要尽可能了解癌症生物学和人体免疫系统。肿瘤生物学探索部门高级副总裁Nils Lonberg表示,有三种生物学机制可影响癌症逃避监测和失控生长的能力:

1. 癌细胞具有多种可表达也可不表达的突变。癌细胞变化多端。它们可能会产生新抗原,这种位于癌细胞表面的蛋白使得免疫细胞能够检测到它们的存在,并对其进行标记后摧毁,但它们也可能不产生新抗原。更何况不同瘤种的突变的总数五花八门。例如,儿童白血病是由一组有限的突变驱动的,借助靶向治疗能有效地控制此类突变。然而,大多数癌症存在多种突变而难以作为靶点,从而使其得以失控生长。

2. 人体炎症反应的平衡被打破。在健康人的炎症反应中,免疫细胞对信号发生应答并迅速处理问题,引发炎症和肿胀——例如当你的手指割伤时,伤口会变得红肿。威胁解除后,其他信号会指示炎症反应停止,因而伤口能够愈合。健康人体炎症通路的两个方向都保持着适当的平衡。但是肿瘤会横亘在这一循环特定的一点上,导致在癌细胞被清除前,炎症衰减信号就已经切断了T细胞反应。

3. 癌细胞始终在发生突变。和细菌一样,癌细胞在巨大的分子压力之下随时都在迅速分裂和突变。新突变可使癌细胞通过其他方式逃避免疫细胞的攻击,例如阻断浸润,借助伪装逃避监测,或表达不同的细胞表面蛋白从而对之前的治疗发生耐药。

科学家在参与此类生物学机制的免疫细胞表面寻找特定的蛋白受体,这也是识别最具潜力靶点的方式之一。百时美施贵宝正在对处于不同阶段的数十个靶点进行研究。    

“随着突破性I-O方法的问世,海量的转化研究也在进行之中,这非常激动人心。”

Steven Averbuch

Tim Reilly

Tim Reilly

“我们以科学为本,通过研究疾病、开展动物研究、着眼于转化数据,随后提出假设进行验证并观察结果,这样围绕一个潜在的靶点全力以赴。”副总裁兼早期肿瘤学部门负责人Tim Reilly表示,“无论结局如何,我们都有能力知悉为何某些东西有用或没用。理解为何某些东西没用常常与理解为何有用一样重要。”    

Bruce Car

Bruce Car

收集资料的过程包括查阅已发表的文献,获取癌症基因组图谱(一个大型公共数据库,提供33个瘤种的基因组突变多维图),并对临床试验中的患者基因组数据集进行分析。副总裁兼转化科学部门负责人Bruce Car表示:“我们在寻找高发生率和高医疗需求瘤种中的高表达靶点。”    

David Feltquate

David Feltquate

对临床研究数据进行评价

百时美施贵宝目前正在对许多经过专门工程改造以靶向多个瘤种中不同免疫系统通路的分子进行研究。

“我们根据所了解到的情况来调整药物研发计划,这是一个迭代的过程。”肿瘤学早期临床开发负责人David Feltquate指出,“借助当前掌握的工具,我们的目标是根据特定的特征,在研究进程中更早识别出更有可能发生治疗反应的患者。这些特征能为我们的整个计划提供和丰富信息。同时我们也没有放弃那些发生治疗反应的可能较低的患者,我们也许能为他们提供另一种药物。”

除收集安全信息和治疗反应率等标准临床试验数据以外,百时美施贵宝的科学家还开拓新的方法以尽早获取最佳的洞察信息。

“我们正在与擅长生物标志物和伴随诊断的商业合作伙伴积极合作,以保证为正确的患者提供正确的药物。”

Anil Kapur

Anil Kapur

Anil Kapur

I-O早期技术与生物标志物商业化部门的副总裁Anil Kapur说:“我们正在与擅长诊断并且覆盖全球市场的商业伙伴积极合作,以确保提供最佳的客户体验,为正确的患者提供正确的药物。”生物标志物可用于区分肿瘤和肿瘤微环境特征,可能为患者对免疫治疗产生何种反应提供信息。而伴随诊断则用于识别可从现有治疗方法中获益的患者    

了解更多:免疫生物标志物在肿瘤微环境中的作用

本公司的科学家还运用先进的成像技术,在毫分子(分子的千分之一)层面探究免疫反应过程的生物学原理,借此可更准确地了解癌症的反应方式。 Feltquate 说道:“我们正处于研发造影剂的早期阶段,这将帮助我们利用 PET 成像(正电子发射断层造影术)对患者的生理学特征建立图像。”    

Steven Averbuch

Steven Averbuch

跟进下一代I-O研究    

整个行业内已经开始进行下一代I-O研究。所研究的方法也发生了激动人心的转变——联合治疗也许能够同时针对多个肿瘤靶点发挥作用。

“假设癌症就像一个亮着很多盏灯的房间,标准化疗就同时破坏所有灯使其熄灭,”Steven Averbuch说,“靶向疗法用靶向药物来治疗主要由单一突变驱动的癌症,类似于切断一个控制房间里大多数灯的开关。而在当前这个I-O的时代,我们正在对所有电灯开关进行研究,希望有一天能够在患者就医旅程的不同阶段,采用不同顺序和组合来关闭开关。”

此外,通过与生物科技企业和学术研究中心开展越来越多的行业协作,百时美施贵宝得以利用对癌症性质的全新理解,寻找新的信息科学和其他工具使用方式,以前所未有的方式来运用数据。

“为什么一些人对I-O治疗有反应,而另一些人没有,我们正在越来越接近这个答案。”Averbuch说,“我们的目标是继续开展研究,最终希望能永久性地解决癌症。”